调脂治疗与提高hdl的质量王宁夫

调脂治疗与提高HDL 的质量 杭州市第一人民医院 王宁夫 HDL与冠心病 n1952年，Littmann首次发现冠心病患者的血 浆HDL-C水平较正常人低。 n60年代后Gofman等 发现冠心病组的HDL-C 水平普遍较低，而正常对照组的HDLC 处于正常或高于正常水平。 n1993年JAMA荟萃19个前瞻性研究资料：其 中15个研究结果表明，血浆低HDL-C与冠 心病的发生呈显著负相关。 HDL与冠心病 nFramingham心脏研究(FHS) n脂质与临床死亡率追踪研究(LRCF) n冠状动脉一级预防试验(CPPT) n多危险因素干预试验(MRFIT) n低HDLC与高发冠心病的危险性密切相 关 n血浆HDLC每升高0026mmolL，男性 冠心病发生的危险性降低2(FHS，CPPT ，MRFIT)，女性降低3(FHS)。 100160220 Risk of CHD 即使LDL-C较低时, 低HDL-C仍然是冠心病风险的 独立预测因素 HDL-C (mg/dL) LDL-C (mg/dL) 25 Adapted from Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714. 45 65 85 调脂治疗应重视提高HDL-C的功能 n降低LDL-C是调脂治疗首要目标，但不是惟一目标。 n低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与高密度脂蛋白 胆固醇（HDL-C）水平降低对动脉粥样硬化性心血管病 同样危险。 n他汀类药物广泛应用于冠心病的一级预防和二级预防，但 只能将心血管事件减少1/3，其中HDL-C水平低是主要原 因之一。 n降低动脉粥样硬化性心血管病的危险，升高HDL-C水平 可能是降低LDL-C外的另一个潜在治疗方向 n比升高HDL-C水平更重要的是提高它的功能。 HDL的类型与作用 n高密度脂蛋白(HDL) 是一组不均一的脂蛋 白，具有异质性。 nHDL对心血管的保护作用与HDL亚型在血 中的相对含量、颗粒大小有关， nHDL亚型组成异常可能与动脉粥样硬化及 冠心病的发生、发展密切相关。 HDL的类型与作用 preB1-HDL preB-HDL preB2-HDL preB3-HDL HDL HDL2b HDL2a A-HDL HDL3a HDL3b HDL3c 与细胞胆 固醇的流 出有关 与细胞胆固醇 的酯化、转运 及清除有关 HDL的类型与作用 n已有的证据显示，冠心病患者血清中preB1- HDL、HDL3b、HDL3c水平显著升高， HDL2b显著减少。 冠状动脉病变严重程度与HDL亚 类分布相关 n大颗粒HDL2b百分含量随病变程度增加，呈现显 著递减式减少; n小颗粒的preB1-HDL、HDL3b及HDL3a则恰好相 反，同时随冠脉狭窄程度的增加，TG水平呈现递 增式增加。 n冠脉狭窄程度积分(CSS)与血清中preB1-HDL、 HDI 3a、HDL3b呈正相关，与HDL 2b呈负相关 (PO01)。 n多元逐步回归分析结果显示，apoB100、HDL2b 、TG、HDL-C、TCHDL-C、apoAI都是CHD 的独立危险因素。 健康男人与女人中HDL颗粒大小 与冠心病发生危险的关系 EPIC-Norfolk研究中，高密度脂蛋白颗粒大小与冠心病发生危险相关，颗粒越 小，发生冠心病的危险程度越高。 升高HDL-C水平的问题 n2006年ILLUSTRATE研究随访24个月 n与阿托伐他汀单药组相比，torcetrapib阿 托伐他汀组HDL-C水平升高61%，LDL-C 水平降低20%，但冠脉斑块的体积变化两组 无显著差异。 n中期分析结果表明联合治疗组死亡率、心 肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发 病危险均高于阿托伐他汀单药组 n醛固酮水平和血压升高 n该试验于2006年12月被提前终止。 Torcetrapib作用 在接受Torcetrapib治疗组中，死亡和心血管事件发生的危险 因素升高，该试验提前终止！ Anacetrapib n2007年12月，另一个CETP抑制剂Anacetrapib的首 个研究结果问世。 n该研究显示，Anacetrapib具有剂量依赖性的调脂 作用。HDL-C最高升幅为129%，LDL-C最高降幅 为38%。 n在健康人群中的研究显示，Anacetrapib并未使血 压升高，初步证实CETP缺乏与高血压之间无必 然联系， n其安全性尚需大规模人群长期研究确定。 改善HDL-C的功能更为重要 n升高HDL-C不一定是针对HDL-C为治疗靶点 n血浆稳态HDL-C水平并不代表HDL-C体内功能即 胆固醇逆转运的速率 n血浆HDL-C水平对心血管疾病（CAD）有重要影 响，而HDL本身结构和功能的改变也对CAD有重 要作用。 n“好”HDL具有抗炎作用，能促进胆固醇逆转运， 减少单核细胞趋化蛋白(MCP-1)生成； n“坏”HDL具有促炎症作用，其促进胆固醇逆转运 的能力减弱，抗炎和抗氧化活性降低。 nHDL-C结构改变可导致功能降低或丧失，从而失 去抗动脉粥样硬化作用。 延缓或预防动脉粥样硬化 nHDL-C血管保护作用机制主要有促进胆固醇逆转 运（RCT）、抗氧化作用、抗炎作用、清除毒性 磷脂、减轻内皮功能不全、抗血栓和促纤溶作用 。 nHDL-C抗动脉粥样硬化主要与RCT有关。 nRCT指将外周组织（包括动脉壁）游离胆固醇通 过血浆脂蛋白转运至肝脏，并通过肝脏排泄的过 程。 nHDL-C是冠心病患者获益的重要潜在因素 HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展 黏附分子 单核细胞 内膜 血管腔 内皮细胞 LDL LDL 单核细胞趋化因子 （MCP-1） 巨噬细胞 细胞因子 泡沫细胞 HDL 促进胆固醇逆向转运 被修饰的 LDL HDL抑制LDL的氧化 HDL抑制黏附因子的表达 胆固醇逆向转运：HDL的功能更重要 A-I Liver CE FC FC FC LCAT 胆 酸 胆汁 SR-BI A-I ABCA1 Macrophage CEB LDLR VLDL/LDL CETP 成熟 HDL 新生 HDL CE SR-A 氧化 LXR 粪便 FC ABCG1 LXR LXR LXR ABCA1 ABCA1 = ATP结合盒转运体 LCAT=胆固醇酰基转移酶; LDLR =LDL受体; CETP = 胆固醇酯转运蛋白; SR-BI清道夫受体类别B, I型； SR-A清道夫受体类别A LXR = 肝脏 X 受体; FC = 游离胆固醇； HDL的理想调整 n升高HDL-C水平并改变其亚型分布。 n提高HDL-C2/HDL-C3的比值， n增加apoA/apoA, n增加HDL体积，减少HDL密度。 升高HDL研究 升高HDL方法 n规律有氧运动2月后HDL-C水平升高5 n戒烟者可使HDL-C浓度升高4 mgdL n体重每下降1公斤HDL-C升高0.35 mgdl 升高HDL-C的常见药物 n烟酸类和贝特类药物。 n烟酸是目前最有效的升高HDL-C的药物，它能增 加较大的HDL亚型的浓度（H4，H5），但对较 小的亚型（H1，H2，H3）没有影响。 n烟酸所致的这种HDL亚型的变化对临床是有利的 。 n最近研究表明烟酸和辛伐他汀联合治疗，较大的 HDL亚型增加对动脉粥样硬化消退有重要预测作 用 nHDL动脉粥样硬化治疗研究（HATS） n辛伐他汀（平均用量13mg/d）和烟酸（平均用量 2.4g）联合组 n降低一级复合心血管终点事件（60%，P=0.02） 。 n冠脉造影治疗组动脉粥样硬化斑块消退0.4%（P 0.001）， n在代谢综合征亚组，辛伐他汀联合烟酸组降低心 血管事件40%，冠脉病变进展减少90%。 n贝特类药物有利于清除血液循环中富含甘 油三酯的脂蛋白，降低血浆中甘油三酯水 平。它可以促进RCT，提高血浆HDL-C水 平。 n除了传统升高HDL-C的药物外，针对HDL- C代谢的多个调节步骤的靶点的开发的药物 是未来发展的热点。 载脂蛋白-（apoA）的治疗 napoA是HDL中的主要蛋白，几乎存在于 所有的HDL中 n通过转基因使apoA过度表达，或通过静 脉内输注apoA可以显著延缓、甚至逆转 动物动脉斑块的进展。 napo A-I水平的提高可反应HDL-C“质”的改 善。 加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运 n噻唑烷二酮,胰岛素增敏剂，促进巨噬细胞胆固醇 流出,使血浆HDL-C水平升高3%5，降低胰岛 素抵抗. n罗格列酮（Ragaglitazar）能增加HDL-C、降低甘 油三酯，提高2型糖尿病患者和动物糖尿病模型的 胰岛素敏感性。 n肝脏X活化受体（LXR）激动剂能够减轻鼠的动 脉粥样硬化程度。有人推测LXR激动剂作为提高 胆固醇逆转运和抗动脉粥样硬化 apoAIMilano治疗 napoAIMilano是一种ApoA的基因突变，虽然血浆HDL- C水平低，却可延长寿命，抑制动脉粥样硬化发生。 n临床试验:每周输注重组apoAMilano磷脂复合物共5周后 ， n冠脉粥样硬化斑块的体积较基线时明显缩小。 n没有提高体内HDL-C水平， n机制是通过促进胆固醇逆向转运或增强HDL的功能 napoAMilano比野生型apoA具有更强的抗氧化能力， 而不是增加HDL-C的数量。 口服apoA模拟肽(D-4F) n动物试验表明，它可以使动脉粥样硬化斑 块显著缩小，但无升高HDL-C的作用。 n它的主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功 能。 nD-