细菌耐药与抗生素的应用3幻灯片

细菌耐药与抗生素 的合理应用 危重医学科 二十一世纪 人类面临着新的感染疾病挑战 古老传染病的死灰复燃 社区获得性感染与医院感染 多重耐药细菌的出现与扩散 全球多重耐药细菌的出现 多重耐药菌(multi-drug resistant bacteria, MDR) 细菌对3种以上不同类抗菌药物耐药者 即可称为MDR MRS 耐甲氧西林的葡萄球菌 PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌 VRE 耐万古霉素的肠球菌 ESBL 产生超广谱-Lac酶的KPN和ECO Type I 产生Type I （AmpC）酶的阴沟、 产 气肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等 Pseudo 多重耐药的铜绿、嗜麦芽和不动杆 菌 临床上最常见的4 种MDR 病原菌为 铜绿假单胞菌、不动杆菌、产ESBL 肠杆菌科细菌和MRSA。 如肠杆菌科中的肺炎杆菌、大肠杆 菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼 酸菌属、志贺菌属、沙门菌属等 非发酵革兰阴性杆菌中假单胞菌属 、不动杆菌属、黄杆菌属、军团菌 属等 革兰阴性杆菌MDR 革兰阳性菌 MDR 甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS)，尤以耐 药金葡（MRSA ）和耐药表葡（MRSE） 为多 万古霉素耐药肠球菌(VRE) 青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP) 细菌耐药性 先天性与获得性 耐药产生的类型 染色体介导耐药 质粒介导耐药 耐药基因的传递 接合、转导、转化和转座子 耐药基因的传递 接合 Conjugation Sex pilus 性纤毛 接合 Conjugation 耐药菌 敏感菌 染色体耐药因子 耐药菌 敏感菌 主要出现 于G细菌 转导 Transduction 噬菌体DNA 噬菌体碎片 供体染色体 供体染色体碎片 噬菌体获得供体DNA 供体溶解 供体DNA 供体DNA掺合入 受体染色体 金葡菌 转化 Transformation 细菌染色体 DNA质粒 提取质粒非交互重组降解 DNA片断介导转化质粒介导转化 G细菌、嗜血杆菌属 转座子 Transposons 基因跳跃，从染色体到染色体，从质粒到染色体，从 染色体到质粒。可在不同属和种细菌中进行，G G 转移到其它细胞来源于其它细胞 染色体质粒质粒 细菌耐药性的发生机理 最常见是钝化酶的形成：如产生 - 内酰 胺酶、氨基糖苷类钝化酶、氯霉素乙 酰转移 酶、红霉素酯化酶 靶位改变如青霉素结合蛋白(PBPs)改变等 抗生素的渗透障碍或主动外运改变膜的通透 性 细菌可通过代谢拮抗剂产量的增加 两种以上的机制常可同时启动 细菌的抗生素耐药机制 M改变细胞膜的通透性 使抗生素渗透障碍 M产生灭活酶和钝化酶 M改变抗生素作用靶位 超广谱-内酰胺酶（ESBL） 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素 类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，常伴有 氨基糖甙、喹诺酮协同耐药 对酶抑制剂、头霉素类(头孢西丁、头孢美 唑和头孢替坦)部分有效 对碳青霉烯类敏感 AmpC 酶 往往在抗生素（特别是三代头孢菌素） 治疗过程中诱导产生，并具有选择去阻 遏突变株的作用 所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决 AmpC酶，相反克拉维酸是强诱导剂 ESBL与高产AmpC 的差别 ESBL高产AmpC 耐药谱多重多重 头孢吡肟部分耐药敏感 对3代头孢多耐药耐药 对棒酸敏感不敏感 哌酮/舒巴坦大多敏感耐药 哌拉/他唑大多敏感耐药 头霉素类敏感耐药 碳青霉烯类敏感敏感 抗生素与耐药 诱导基因突变和耐药基因表达 基因转移 增加选择性 抗生素不合理应用是耐药性出现和 播散的重要促进因素 不同抗生素治疗后肠杆菌属耐药发生率 Joseph W. Chow. et al Ann Int Med. 1991,115:585-90 耐药率% AmpC酶与b-内酰胺的关系 b-内酰胺浓度 酶浓度/菌体 基础产生: 大肠杆菌 志贺氏菌属 不产生: 沙门氏菌属 诱导产生: 肠杆菌属 枸橼酸杆菌属 摩根氏菌 普罗威登氏菌 沙雷菌属 铜绿假单胞 道高一尺，魔高一丈 第 三 代头孢菌素 过度使用后的选 择作用 G-杆菌G+球菌 产ESBLs 的大肠杆菌,肺炎 克雷伯菌等 MRSA PRSP 对第三代，及第四 代头孢菌素等耐药 碳青霉烯类抗生素 酶抑制剂复合剂 头霉素 高产 AmpC 酶的肠杆 菌属菌，枸橼酸菌， 沙雷氏菌等 对第三代头孢菌素及酶 抑制剂复合制剂 耐药 第四代头孢 碳青霉烯类抗生素 万古霉素 替考拉宁 ，夫西地酸、利福 平或米诺环素 G-杆菌 过度依赖碳青霉烯可能带来的危险 嗜麦芽窄食单胞菌等耐IMP菌株爆发流 行 加快铜绿假单胞菌耐IMP的速度 加快肺炎链球菌等G+C耐IMP的速度 霉菌性二重感染增加 美平与氟喹诺酮药物交叉耐药 G-B全面耐药，抗生素时代结束 多重耐药菌株的控制措施 细菌室是前哨：提高对MRSA、PRSP（青霉素耐 药肺炎链球菌）、ESBL、AmpC的认识及阳性率 影响阳性率的因素: 采集标本前使用抗生素，干扰目的菌分离 解决方法： 用药前采集标本、已用药则应在抗生素浓 度低谷时采集标本 抽血量的问题 建立监测网 了解本地区/本医院的细菌耐药、院内 感染、抗生素用量等情况；患者的用药 情况；感染的来源等，以便进行恰当的 经验性治疗 今天你洗手了吗? 切断传播途径：严格执行消毒隔离制度 、集中管理耐药菌株感染的患者、转病 房标明：“AmpC/ESBL、MRSA、PRSP 患者” ,最需要注意是洗手! ICU中应问的一句话！ 抗感染药物使用策略 限制使用耐药严重的抗生素 轮回性制定制定经验性抗感染治疗方 案 抗生素干预策略 抗生素干预 抗生素干预：抗生素干预：针对细菌耐药，以治疗耐药菌感针对细菌耐药，以治疗耐药菌感 染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应用抗染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应用抗 生素的临床用药方案。生素的临床用药方案。 抗生素干预药物选择：抗生素干预药物选择： 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌大肠杆菌大肠杆菌 042.5%029%头孢哌酮头孢哌酮- -舒巴坦舒巴坦 17%94%15%93%氨卞西林氨卞西林- -舒巴坦舒巴坦 8%71%9%41%替卡西林替卡西林- -克拉维酸克拉维酸 10%73%20%83%阿莫西林阿莫西林- -克拉维酸克拉维酸 4%15% 1% 5%派拉西林派拉西林/ /他坐巴坦他坐巴坦 不产不产ESBLsESBLs株株产产ESBLsESBLs株株不产不产ESBLsESBLs株株产产ESBLsESBLs株株 抗生素抗生素 耐药率耐药率 Chin J Infect Dis,August 2000,Vol.18,No 3 不同抗生素对ESBL的活性- 酶抑制剂复合制剂比较 三种酶抑制剂的抑酶作用比较 王睿, 等. -内酰胺酶抑制剂研究进展. 中华临床医药 2001;2(1):8-10 抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的 产生作用 他唑巴坦+ 克拉维酸+ 舒巴坦+ 注：高+；较高+；中等；+；低+ 欧洲重症监护感染流行学会（EPIC） 14个欧洲国家1417个ICU10038患者统计 病原菌 发生率（%） 肠杆菌科 34.4% 金黄色葡萄球菌 30.1% 铜绿假单孢 28.7% 凝固酶阴性葡萄球菌 19.1% 真 菌 17.1% Recommendations (with ratings) for management of antimicrobial agent resistance High level of carbapenem-resistant P. eruginosa Reducec fluoroquinolone and or carbapenem use BIII 2. High level of fluoroquinolone resistant P.eruginosa Reduce fluoroquinolone use and change primary drug to ciprofloxacin AI 3. High level of carbapenem-resistant A. baumannii Reduce carbapenem use and assess for clonal problem AII L. R. Peterson, Clin Microbiol Infect 2005; 11 (Suppl. 5): 416 Recommendations (with ratings) for management of antimicrobial agent resistance 4. High level of b-lactam resistance in P. aeruginosa Reduce extended-spectrum cephalosporin use and replace with piperacillintazobactam BIII 5. High level of ESBL-producing Enterobacteriaceae Reduce extended-spectrum cephalosporin use and replace with piperacillintazobactam or imipenemcilastatin or ampicillinsulbactam AI 6. High level of gentamicintobramycin resistance in Enterobacteriaceae Replace with amikacin AI Recommendations (with ratings) for management of antimicrobial agent resistance 7. Concern over presence of VRE Reduce cephalosporin and fluoroquinolone use and replace with piperacillintazobactam AI 8. Concern over presence of MRSA Reduce cephalosporin and fluoroquinolone use, and replace with a b-lactamase inhibitor drug BIII 9. Concern over presence of C. difficile Reduce cephalosporin, clindamycin and fluoroquinolone use and replace with: (a) piperacillintazobactam or (b) ticarcillin clavulanate