乳腺癌分子分型与辅助化疗的优化选_ppt课件

Click to edit Master title style Click to edit Master subtitle style *1 乳腺癌分子分型 与辅助化疗的优化选择 背 景 n乳腺癌并非由单一基因导致 n流行病学危险因素、临床转归及全身与局部治疗反映各异 n单一模式的癌症治疗、预防策略以及生存期规划将 被个体化替代 n仅按临床特征分类已不能满足从本质认识该病这一 要求，亦不能适应多种治疗手段的发展 分子分型的意义 n乳腺癌为高度异质性疾病，分子分型反映疾病本 身的基因类型，可提供重要的预后信息，并为治 疗策略的选择提供参考 n形成了对危险度分类（根据患者临床特征来确定 ）的良好补充 n虽然分子分型最初是通过基因芯片分析判定的， 但其中涉及的一些指标（ER、PR、HER2、Ki-67 等）可以通过IHC等病理学检测方法来进行判定 乳腺癌分子分型与免疫组化 nGEP技术进行分子分型，但费用高，不易应用 n以简单实用的IHC代替 nIHC分类建议采用6种抗体组合进行乳腺癌分子分 类：ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR、Ki-67 n第12届St. Gallen专家组达成共识：采用Cheang等 的4种标记IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）进行乳 腺癌近似分子分型，特称为“临床病理分类” 乳腺癌分子分型与治疗选择 存在问题 n几乎所有过去的临床试验均不是根据分子分型设 计的，所有结果均来自于回顾性的亚组分析 nIHC虽有诸多优点，如简单实用、敏感性与特异 性高，但其最大问题是因检测的准确性受诸多因 素影响致实验差异性大 n目前尚缺乏统一的Ki-67检测和评估的方案 根据不同风险度NCCN 推荐的化疗方案 中危 低危 高危 n AC4T4（多西他赛） n FEC3T3（多西他赛） n TAC6（同时G-CSF支持） n 密集化疗AC-P(2W) nCAF6 nCEF6 nTC4 n激素受体状态？ n不化疗？ nCMF6 nAC46 nEC46 2010 NCCN Guideline 紫杉类辅助化疗使早期乳腺癌(EBC)患者的 死亡风险一降再降 Peto R on behalf of EBCTCG Meta-analysis 2005-2006. Presented at SABCS 2007 4.3% 32.2% vs. 36.4% p0.00001 相比不化疗，CMF显著降低EBC的10年死亡率 相比CMF，蒽环类显著降低EBC的10年死亡率 4.3% 27.0% vs. 31.3% p0.00003 相比蒽环类，紫杉类显著降低EBC的10年死亡率 5.1% 25.9% vs. 31.0% p0.00001 70年代 80年代 90年代 BCIRG 001研究与GEICAM 9805研究： TAC vs. FAC R 6 x TAC 多西他赛 75 mg/m2 多柔比星 50 mg/m2 环磷酰胺 500 mg/m2 氟尿嘧啶 500 mg/m2 多柔比星 50 mg/m2 环磷酰胺 500 mg/m2 6 x FAC Day 1, every 3 weeks Martn M, et al. N Engl J Med. 2005;352:2302-2313. Martin M et al. Proc ASCO. 2008; 26(No 15S):16s. Abstract 542. Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3. BCIRG 001 (N=1491) 淋巴结阳性 分层因素：淋巴结数量、研究中心 不采用G-CSF一级预防应用 主要终点：DFS GEICAM 9805 (N=1059) 淋巴结阴性 分层因素：绝经状态、研究中心 G-CSF作为一级预防应用 主要终点：DFS BCIRG 001:TAC较FAC显著改善了 淋巴结阳性早期乳腺癌的无病生存率 Martn M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3. 728496108120 HR=0.80 95%CI: 0.680.93 Log-rank P=0.0043 降低复 发风险 20%20% 中位随访：120个月 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 01224364860 TAC: 76% FAC: 69% 随访时间(月) 无病生存率 中位随访：55个月 降低复 发风险 28%28% HR=0.72 95%CI: 0.590.88 Log-rank P=0.001 BCIRG 001:主要亚组分析一致显示TAC 组DFS优于FAC组(中位随访：120个月) DFS ITT TAC 更佳FAC 更佳 0.20.40.60.81.01.21.4 淋巴结：1-3 淋巴结：4+ *HR+ *HR *HER2+ *HER2 绝经前 绝经后 *Centrally confirmed Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3. Hazard Ratio (95%CI) (n=1491) (n=926) (n=565) (n=1132) (n=359) (n=319) (n=943) (n=661) (n=830) BCIRG 001:TAC较FAC显著延长淋巴结阳性 早期乳腺癌总生存期 降低 死亡 风险 3030 % 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 01224364860 TAC: 87% FAC: 81% 总生存率 HR=0.70 P=0.008 随访时间（月） 中位随访：55个月 Martin M et al. N Engl J Med. 2005;352:23022313; Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3. 728496108120 HR=0.74 P=0.002 降低 死亡 风险 2626 % 中位随访：120个月 Martin M et al. Proc ASCO. 2008;26(No 15S):16s. Abstract 542. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1224364860728496 HR=0.67 95% CI, 0.480.94 分层层 log-rank p=0.0181 TAC 91% 86% FAC 无病生存率 随访时间(月) 降低复 发风险 33%33% 中位随访：67个月 GEICAM 9805:TAC较FAC显著改善了 高危、淋巴结阴性早期乳腺癌的无病生存率 87.8% 81.8% 降低复 发风险 32%32% HR=0.68 95% CI, 0.490.93 Martin M.N Eng J Med. 2010; 363: 2200-2210 中位随访：77个月 主要亚组分析一致显示TAC优于FAC Martin M et al. Proc ASCO. 2008; 26(No 15S):16s. Abstract 542. 0.21.61.41.21.00.80.60.4 1个高危因素 0.64 (0.30, 1.39) 2个高危因素 0.69 (0.47, 0.99) 绝经后0.73 (0.44, 1.20) 绝经前 0.63 (0.40, 0.99) HR + 0.59 (0.36, 0.95) HR 0.73 (0.45, 1.16) DFS 0.67 (0.48, 0.94) HR (95%, CI)TAC 更佳FAC 更佳 Hazard Ratio (95%CI) 中位随访：67个月 TAC较FAC改善淋巴结阴性早期乳腺癌总生存 Martin M et al. Proc ASCO. 2008;26(No 15S):16s. Abstract 542. TAC组死亡风险下降30% (HR 0.70; 95% CI, 0.411.22; P=0.21) 53 例死亡 (TAC = 22, FAC = 31) 入组患者仍在随访中 GEICAM 9805 中位随访：67个月中位随访：77个月 TAC组死亡风险下降24% (HR 0.76; 95% CI, 0.451.26) 60 例死亡 (TAC = 26, FAC = 34) Martin M.N Eng J Med. 2010; 363: 2200-2210 多西他赛为基础的TAC方案 治疗早期高危乳腺癌 无论淋巴结状态都有效 阳性BCIRG 001 阴性GEICAM 9805（高危） 最后一次化疗后4周内给予放疗 激素受体阳性的绝经后妇女在化疗结束后给予他莫西芬20mg/天，共5年 分层: 中心 年龄: 或 50 淋巴结: 1-3; 4 Roch H et al. J Clin Oncol. 2006;24:5664-5671. PACS01 研究:FEC vs FEC-D S U R G E R Y 6FE100C Fluorouracil 500 mg/m d1 Epirubicin 100 mg/m d1 Cyclophosphamide 500 mg/m d1 6 cycles q21d 3FE100C 3 Docetaxel 3 cycles of FEC 100 mg/m2 q21d followed by 3 cycles of Docetaxel 100 mg/m d1 q21d N=1999 R S U R G E R Y 6 FEC100: 5氟尿嘧啶 500 mg/m d1 表阿霉素 100 mg/m d1 环磷酰胺 500 mg/m d1 21天重复，共 6 个周期 3 FEC100-3多西他赛: FEC100（同上） d1 21 天重复， 共3周期 序贯 多西他赛100 mg/m d1 21 天重复，共3周期 N=1999 R 5年无病生存率(DFS)， ITT Log-rank未调整: P = 0.012 Log-rank调整后: P = 0.014 概率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 时间 (年) 012345 678 3FEC100-3多西他赛: 78.3% 6FEC100: 73.2% HR (Cox 模型) = 0.83 0.69-0.99, P值 = 0.041 复发事件 = 482 218 (21.7%) 264 (26.5%) 治疗组的总生存率（OS）ITT 概率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 时间 (年) 012345678 死亡事件 = 235 100 (10.0%) 135 (13.5%) Log-rank未调整：P = 0.013 Log-rank调整后： P = 0.017 HR (Cox 模型) = 0.77 0.59-1.00, P值 = 0.050 3FEC100-3多西他赛: 5年总生存率 = 90.7% 6FEC100: 5年总生存率 = 86.7% NSABP B-30 R 4 x TAC* q3w Taxotere (75 mg/m2) Doxorubicin(50 mg/m2) Cyclophosphamide (500 mg/m2) 4 x AT q3w Doxorubicin(50 mg/m2) Taxotere (75 mg/m2) 4 x AC 4 x T q3w Doxorubicin (60 mg/m2) Cyclophosphamide (600 mg/m2) Taxotere (100 mg/m2) Number of positive nodes Tamoxifen (Y/N) Surgery and radiotherapy N=5351 All patients received tamoxifen x 5 y Median follow-up: 73 mo *TAC x 4 not considered a standard regimen. Swain et al. SABCS 2008. Abstract 75. B-30: OS (Primary Endpoint) nMortality with ACT is decreased by 14%, which is a marginal benefit vs TAC (p=0.086) nMortality with ACT is significantly decreased by 17% vs AT (p=0.034) nAT is as efficacious as TAC (p=0.67) Swain et al. SABCS 2008. Abstract 75. N=1016 71% ER+ 48% N 4 x AC q3w 阿霉素(60 mg/m2) 环磷酰胺 (600 mg/m2) n=510 4 x TC q3w 多西他赛 (75 mg/m2) 环磷酰胺 (600 mg/m2) n=506 入组标准: Stage I, II, 或 III 病人 所有ER+病人使用Tamo