妊娠黄疸与dic中南大学湘雅二医院

欢 迎 参 加 妊娠黄疸性疾病与DIC 中南大学湘雅二医院 朱付凡教授、博士生导师 一、概述 妊娠期黄疸（Jaundice in pregnancy）是妊娠期较为常见的疾 病 。 国外文献报道，妊娠黄疸的发生率为 1：429，且大多数为初产妇，病因以 妊娠期合并症及与妊娠有关的疾病有 关 。 黄疸概述 n按病因、发病学分类 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸 先天性非溶血性黄疸 胆红素的正常代谢图 特征 溶血性黄疸 溶血性黄疸 n 血总胆红素（ TB），非结合性胆红素（ UCB）为主 n 尿胆红素(-)、尿胆原 n 粪中粪胆原 n 巩膜轻度黄染 n 皮肤无瘙痒 n 可有脾大 n 贫血、网织红 n 骨髓红系增生旺盛 肝细胞性黄疸特征 肝细胞性黄疸 血TB，UCB为主，CB亦升高 尿胆红素(+)、尿胆原 粪中粪胆原正常或略低 皮肤、巩膜黄染 可有瘙痒 血清转氨酶可 肝炎病毒标记物常(+) 肝活检示肝损伤 阻塞性性黄疸 特征 阻塞性性黄疸 血TB ，CB为主 尿胆红素(+),尿胆原或缺如 粪中粪胆原或缺如，粪呈浅灰或陶土色 皮肤、巩膜黄染 瘙痒显著 血ALP、r-GT 妊娠期黄疸病因 1.病毒性肝炎 2.重度妊高征引起的肝功能损害 ，HELLP综合征 3.妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver in pregnancy，AFLP） 4.妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP） 5.妊娠合并急性胆囊炎、急性胰腺炎 6.妊娠剧吐引起的肝损害 7.药物导致的肝损害 1.病毒性肝炎 n先出现黄疸，12周后出现恶心、呕吐、 头疼和不适，黄疸可随症状加重而发展。 血清转氨酶的水平可有不同，峰值与疾病 的严重程度无关，但黄疸加重时，峰值可 达4004000IU/L，血清胆红素的峰值为 85340mol/L（520mg/dl）。 1.病毒性肝炎 n肝细胞严重受损，肝脏合成的多种凝血因 子缺乏，出现凝血功能障碍。 n肝炎病毒本身或其抗原抗体复合物还能损 伤组织血管内皮，进而激活血液的外源性 和内源性凝血系统，引起微血栓形成诱发 DIC。 2.HELLP综合征 n妊高征并发溶血、肝酶升高、血小板减少又称 HELLP综合征，占重度妊高征的18.9 n临床上可有乏力、右上腹部疼痛、肝大、黄疸，大 多数血清转氨酶轻度升高，很少超过200500IU/L ，血清胆红素很少超过3570mol/L（24mg/dl ），血管内溶血可有腰痛、寒战、血红蛋白尿、出 血等。 n并发DIC者占21 3.妊娠期急性脂肪肝 n多见于初产妇，起病初期仅有持续性恶心、呕吐、乏力 、上腹部疼痛，数天至一周后出现黄疸且进行性加深， 常无瘙痒，可有高血压、蛋白尿、水肿，分娩后可阻止 迅速的肝功能衰竭。 n如不及时终止妊娠，病情恶化，可出现凝血功能障碍、 DIC、低血糖、昏迷、肾功能衰竭。 n死亡原因可为急性肝肾功能衰竭、致命性低血糖、DIC、 出血性胰腺炎和胃肠道出血。 n对胎儿可引起死产、早产及胎死宫内。 实验室检查异常包括： 血纤维蛋白原过少（常少于0.1g/L） 凝血时间延长 血清转氨酶水平为3005000IU/L 血尿酸、肌肝、尿素氮均升高，尤其是尿酸的增高程 度与肾功能衰竭不成比例 外周血白细胞计数升高，可有轻度的血小板减少和溶 血 持续性重度低血糖是AFLP的一个显著特征，常可降至 正常值的1/31/2。 3.妊娠期急性脂肪肝 4.妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP） n主要的组织学病变是肝内胆汁淤积，而肝结构 完整，肝细胞无炎性改变或间质细胞增殖。 nICP孕妇体内的胆酸不能被肝脏彻底清除，聚集 在血清中，因此胆酸的总含量可能会升高10 100倍，且较临床症状出现的早，具有诊断意义 。 n血清转氨酶轻到中度升高，但很少超过250IU/L 。ICP的临床特征是瘙痒和黄疸，瘙痒往往是首 先出现的症状 5.急性胆囊炎急性胰腺炎 急性胆囊炎： 多与胆石堵塞胆道及细菌感染有关，孕妇可有右上 腹部疼痛，甚至绞痛，并阵发性加重，伴恶心、呕吐、 发热，如胆总管梗阻时可有黄疸（发生率为10%15%） 。 急性胰腺炎： 胆石症是常见的致病因素，也与损伤、药物、某些 代谢疾病（如妊娠期急性脂肪肝）、病毒感染及家族性 高甘油三酯血症有关。 孕妇可有突发性上腹剧痛、恶心、呕吐、发热 、腹胀、轻度黄疸，合并感染时可有高热、寒战。血清 ALT、SB轻度升高，血清淀粉酶升高明显 6.妊娠剧吐引起的肝损害 多见于第一胎，于停经8周左右由一般早孕反应 发展而来。 由于反复呕吐和长期饥饿，可引起水、电解质 平衡紊乱和代谢性酸中毒，严重者出现肝、肾功 能损害，出现黄疸，血清胆红素及转氨酶轻度升 高， 在补充水分、纠正酸碱失衡及电解质紊乱后， 病情可迅速好转，肝功能恢复，但如反复出现尿 酮体，可导致胎停育，也有个别因肝损害严重而 不得不终止妊娠。 7.药物导致的肝损害 妊娠期易引起肝损害的药物有氯丙嗪、巴比妥 类镇静药、红霉素、四环素、异烟肼、利福平 、氟烷等。 用药后可很快出现黄疸和肝功能损害，并伴有 皮疹、瘙痒、蛋白尿、关节痛，但消化道症状 较轻，血清转氨酶轻度升高，外周血嗜酸性粒 细胞增多，停药后肝损害多可恢复。 易引起DIC的黄疸性疾病 n妊高征HELLP综合征 n妊娠合并病毒性肝炎 n妊娠期急性脂肪肝 n感染性疾病 DIC分期（传统） 高凝期：因促凝物进入血循环，或因凝血因子大 量被激活，故血液高凝，在微循环中广泛形成 微血栓。 消耗性低凝期：大量凝血因子被消耗，可表现为 出血、血不凝并且逐渐恶化。临床诊断DIC时， 约70%以上处于此期。 继发纤溶亢进期：纤维蛋白溶解系统被激活，降 解纤维蛋白原和纤维蛋白产生各种降解产物， 总称为FDP。FDP有强烈抗凝作用，导致出血不 凝。 临床前期 即 前DIC期 指在DIC基础疾病存在的前提下，体内与凝血 、纤溶过程有关各系统或血液流变学方面发生了 一系列病理变化，但尚未出现典型DIC临床症状 及体征，或尚未达到DIC确诊标准的一种亚临床 状态。 病理生理特点：血液呈高凝状态，血小板活 化，凝血过程的激活已经开始，但尚无广泛微 血栓形成，纤溶过程尚未启动，血小板、凝血 因子的消耗及降解均不明显 。 新观念 早期DIC的诊断较困难，主要因为： 1.认识不足-早期DIC处于高凝状态，临床上并无很多 的症状和体征，又无特异性强、敏感性高的实验室诊断方法 。往往在病人有出血症状时才想到DIC可能。这时病态已进 入中、晚期-凝血因子、PLT被消耗，纤溶亢进；有一些病 例如败血症并发DIC时，出血可以不明显（有纤溶活性受抑 制）。 2.多系统脏器功能障碍（MOF）没有特异性：如脑部血 栓-嗜睡、昏迷；肺部栓塞-呼吸困难；肾脏栓塞-少尿、无 尿；肝脏栓塞-黄疸；消化系统血栓-腹泻等。 3.常用指标PLT、Fbg、FDP、3P等在DIC早期一 般无明显异常。 新观念 4.3P试验敏感性、特异性较差，阳性时已是显性DIC，DIC早 期和晚期均可阴性。 5.PT以秒表示不科学。（以国际标准化比值（INR）表示为 好，INR=PTRISI，凝血酶原比值PTR=所测标本PT（s）/ 所测混合血浆PT（s）ISI（国际敏感度指数-商品试剂与 WHO试剂的敏感性之比值）。凝血酶原比值PTR=所测标本PT （s）/所测混合血浆PT（s） 6.临床和实验室部分阳性但未达诊断标准时诊断与否？这时 可能就是DIC的早期。 7.缺乏判断是凝血占优势还是纤溶占优势的特异指标。 8.治疗效果判断的临床指标与实验室指标的关系。 新观念 我国前DIC诊断标准 （1999年全国第六届血栓与止血会议） 1.有易致DIC的疾病基础。 2.下列一项以上临床表现： （1）皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血性坏死及溃疡形成等。 （2）原发病的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及紫绀等 。 （3）不明原因的肺、肾、脑轻度或可逆性脏器功能障碍 。 （4）抗凝有效。 3.有下列3项以上异常：（1）血标本易凝固或PT、APTT缩 短3s以上，（2）血浆血小板活化分子标志物含量增加， 如-TG、PF4、TXB2、GMP-140，（3）凝血激活分子标志 物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC，（4）抗凝活性降 低：AT-III、PC活性降低，（5）血管内皮细胞分子标志 物升高：ET-1、TM。 DIC临床表现 1出血：表现为全身不同部位的出血。 皮肤出血表现为出血点、瘀斑、穿刺针孔出皮肤出血表现为出血点、瘀斑、穿刺针孔出 血不止或皮下大片出血。血不止或皮下大片出血。 粘膜出血表现为呕血、便血、血尿。粘膜出血表现为呕血、便血、血尿。 软产道出血表现为产后阴道大出血，血不凝软产道出血表现为产后阴道大出血，血不凝 ，会阴裂伤或切开处渗血不止。，会阴裂伤或切开处渗血不止。 肺毛细血管广泛栓塞，并发肺出血。肺毛细血管广泛栓塞，并发肺出血。 u微循环中广泛血栓形成，血流受阻，回心血量 减少，心搏出量减少，血压下降。 u出血可影响血容量 uDIC时可引起肾上腺素能神经兴奋；通过激活激 肽和补体系统产生血管活性介质如激肽和组胺 ，使外周阻力降低，血压下降。 u心功能降低。肺内微血栓形成导致肺动脉高压 ，增加右心后负荷；DIC时因组织器官缺血、缺 氧可引起代谢性酸中毒，使心肌舒缩功能发生 障碍。 DICDIC临床表现临床表现 2. 2. 微循环功能障碍微循环功能障碍 - - 休克休克 3. 3. 多器官功能障碍多器官功能障碍 常是常是DICDIC引起死亡的重要原因。引起死亡的重要原因。 DICDIC临床表现临床表现 uu 肾病变肾病变, ,可出现尿少、血尿、无尿、甚至肾功能可出现尿少、血尿、无尿、甚至肾功能 衰竭，往往成为衰竭，往往成为DICDIC患者死亡的原因之一。患者死亡的原因之一。 uu 肺病变，可出现呼吸困难、紫绀及急性呼吸功能肺病变，可出现呼吸困难、紫绀及急性呼吸功能 衰竭。衰竭。 uu 消化系统病变，可出现腹痛、腹泻、溃疡。消化系统病变，可出现腹痛、腹泻、溃疡。 uu 脑病变，可出现神志模糊、嗜睡、昏迷、惊厥等脑病变，可出现神志模糊、嗜睡、昏迷、惊厥等 症状。症状。 uu 内分泌腺病变，如肾上腺皮质出血、坏死，可引内分泌腺病变，如肾上腺皮质出血、坏死，可引 起急性肾上腺皮质功能衰竭。脑下垂体坏死，可致起急性肾上腺皮质功能衰竭。脑下垂体坏死，可致 垂体前叶功能减退。垂体前叶功能减退。 由于DIC时微血管中纤维蛋白沉积，红细胞 通过纤维蛋白网时致使红细胞挤压变形，甚至 破碎而溶血。临床可有血管内溶血的症状，如 寒战、发热、黄疸、进行性贫血和血红蛋白尿 等。周围血涂片可见异形红细胞及碎片。 DICDIC临床表现临床表现 4. 4. 微血管病性溶血性贫血微血管病性溶血性贫血 实验室检查（三项以上异常） 1、血小板计数100109/L，或呈进行性减少。 2、纤维蛋白原1.5g/L，或呈进行性下降。 3、3P试验阳性或FDP测定40mg/L。 4、凝血酶原时间比正常对照延长3秒以上或15秒。 5、血液中破碎红细胞比例2。 6、优球蛋白溶解时间缩短。 7、全血凝块试验： 血凝固时间6分钟，且凝固不稳定产生松散或溶化 ，示纤维蛋白原含量约11.5g/L 血凝固时间30分钟，纤维蛋白原含量1g/L 8、血浆内皮素-1水平80pg/mL或凝血酶调节蛋白较正常 增高2倍以上。 治疗原则 一.防治原发病 二.改善微循环 三.重新建立凝血和纤溶间的动态平衡 1.早期进行抗凝治疗肝素 2.在肝素治疗基础上，补充凝血因子和 血小板 3.在肝素治疗基础上，加用抗纤溶药 治疗 1 1、DICDIC治疗的根本是去除病因，治疗的根本是去除病因， 治疗引起黄疸的原发病。治疗引起黄疸的原发病。 HELLP综合征： 控制妊高征，解痉、镇静、扩容、利尿、降压。 肾上腺皮质激素治疗。 补充血小板。 病毒性肝炎： 低蛋白饮食，蛋白质20g/d。 保持水电解质酸碱平衡。 防治肝性脑病、肝肾综合征。 妊娠期急性脂肪肝 护肝。 补充血容量，纠正水电解质紊乱。 治疗低血糖。 感染性疾病 使用对肝脏影响小的抗生素。 护肝治疗。 维持水电解质酸碱平衡。 给氧包括面罩给氧。 补充血容量输血补液，维持足够血容量。 输血最好能用新鲜血或新鲜冰冻血浆，如 果有血小板的降低，可给予血小板。纤维 蛋白原下降至1.251g/L时，可输注纤维 蛋白原。有条件时可作上腔静脉插管测定 中心静脉压，以计算输血及输液量。 纠正酸中毒及电解质紊乱。 2 2、改善微循环，纠正休克。、改善微循环，纠正休克。 适应症： 血小板降至150109/L以下，皮肤出血点或淤斑 。 血液高凝状态，静脉取血血液粘滞，血压下降。 顽固性休克，休克与失血不成比例。 血小板和凝血因子、纤维蛋白原迅速下降，持续 血管内凝血。 凝血因子消耗引起的持续性出血不止，出血不凝 。 3 3、抗凝治疗：主要指肝素的使用、抗凝治疗：主要指肝素的使用 用法： 首次量2550mg（1mg125u）加入5GS 100ml ，快速静滴，继而50100mg加入葡萄糖或生理盐 水500ml中，缓慢静滴。200mg左右/24小时。 若过量可用10鱼精蛋白拮抗，1mg鱼精蛋白可拮 抗1mg肝素。 低分子量肝素： 抗因子Xa作用更强，抗因子Xa作用持续24h，诱发血 小板减少及功能障碍相对少见，不诱发AT-III下降，皮 下吸收率高达90%，促进内皮细胞释放t-PA，促纤溶活性 高。常规剂量下无需血液学监测。 肝素使用的禁忌症： 有显著的出血倾向或潜在的出血性疾病。 结核空洞出血、溃疡病出血、有出血倾向的严重 肝病或高血压脑病。 手术后短期内，或有巨大的出血创面未完善止血 。 DIC已到纤溶亢进阶段。 新鲜全血： 一次输全血（或新鲜血浆）800-1500ml，可使血 小板升至50109/L，凝血因子水平生至正常含量的 50%以上，纤维蛋白原提高至1g/L。每毫升血需加入5- 10u肝素（即肝素化血）。 纤维蛋白原： 适用于明显低纤维蛋白原血症的DIC患者。1.0- 1.5g，使血浆纤维蛋白原上升50mg/L，一般一次2-4g 。 4.4.血小板及凝血因子补充：血小板及凝血因子补充： 血小板悬液 ： 当血小板低于20109/L，疑有颅内出血