妊娠期合理用药ppt课件

*1 第八章 妊娠期合理用药妊娠期合理用药 2 妊娠期用药问题受到重视的原因 化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠 期的使用已发现有致畸形作用。 妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/ 主动/被动。 烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响 的认识逐渐深化。 妊娠期中药的应用也存在隐患。 * 3 典型事例（） Thalidomide反应应停： 镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地 开始使用，孕妇为用药对象之一。 澳大利亚首先有一组报导 ，肢体缩短合并或 完全缺失。 德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例 * 4 典型事例（） Diethylstilbestrol DES 己烯烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产 ，量达 1-300mg/日。 1953年已有研究证明其无效性。 60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其 子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细 胞癌（6-27）。 1971年FDA禁止使用。 * 5 药物对妊娠的影响 * “全”或“无”的 影响，即自然 流产或无影响 。 是大多数器官 分化，发育， 形成的阶段， 最易受药物影 响，发生严重 畸形。 仍有一些结构 和器官未完全 形成，会造成 某些畸形（腭 和生殖器）。 主要表现为 功能异常或 出生后生存 适应不良。 药物 6 第一节 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点 * 7 妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收 药物口服时，生物利用度与其吸收相关。 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃 肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药 物的吸收延缓，峰值后推、偏低。 早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更 受影响。 * 8 妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆 增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增 加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期 药物分布容积明显增加。 妊娠期药物的分布妊娠期药物的分布 * 9 药物与蛋白结合药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大。 很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占 据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高 。 体外试验非结合型增加的常用药物有：地西 泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因等。 * 10 妊娠期药物的代谢妊娠期药物的代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。 妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积 ，药物从肝清除速度减慢； 妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可 能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关 。 * 11 妊娠期药物的排泄妊娠期药物的排泄 孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率 增加约50，主要从尿中排出的药物，从肾排 出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响 ，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减 少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。 * 12 在妊娠的整个在妊娠的整个过过过过程中，母体程中，母体- -胎胎盘盘盘盘- -胎儿形成胎儿形成 一个生物学和一个生物学和药药药药代代动动动动力学的力学的单单单单位，三者中位，三者中 胎胎盘这盘这盘这盘这 一胎儿的特殊器官起着重要的一胎儿的特殊器官起着重要的传传传传送送 作用。作用。 第二节 药物在胎盘的转运药物在胎盘的转运 * 13* 14 药物在胎盘的转运部位药物在胎盘的转运部位 胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性， 相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo- syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物 的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。 妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10左右。 * 15 胎盘转运药物的方式胎盘转运药物的方式 简单扩 散作用 葡萄糖。 主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维 生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血 。 胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种 方式转运。 * 16 药物通过胎盘的影响因素药物通过胎盘的影响因素 药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进 入胎儿血循环。 药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快 。 与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎 盘的药量成反比。 胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有 明显影响。 * 17 第三节第三节 胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力学特点 vv药物在胎儿体内的吸收药物在胎儿体内的吸收 vv胎儿药物分布胎儿药物分布 vv胎儿的药物代谢胎儿的药物代谢 vv胎儿的药物排泄胎儿的药物排泄 * 18 药物在胎儿体内的吸收药物在胎儿体内的吸收 胎盘转运 是药药物的主要吸收方式，药物由脐 肝胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应 。 羊膜转运 药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白 含量仅为母体的1/101/20，游离型药物比例增 大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周 后），后者形成药物的羊水肠道循环。 * 19 胎儿药物的分布胎儿药物的分布 血循环量对胎儿体内药物分布影响大 肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约 有60%80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓 度高，形成胎儿的肝脏首关效应； 胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢 神经系统。 * 一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入 右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接 到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对 母体直接快速静脉注射药物时值得注意。 正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25， 这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而 影响其胎盘转运。 *20 药物与胎儿血浆蛋白的结合 由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿 药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游 离型药物比例较高，易于进入组织。 *21 22 胎儿药物代谢胎儿药物代谢 许多药物的代谢在肝脏脏进行，而胎盘盘和肾肾上腺 也承担某些药物的代谢任务。 肝脏代谢 自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑 面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具 有代谢药物的能力并逐渐成熟。 肝外代谢 与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的 作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。 * 23 胎儿药物的排泄胎儿药物的排泄 妊娠1114周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾 小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经 肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽 再吸收。 药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是 最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的 药物，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水 溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。 * 24 第四节第四节 妊娠期合理用药问题妊娠期合理用药问题 vv 妊娠早期用药妊娠早期用药 vv 中期和晚期妊娠用药问题中期和晚期妊娠用药问题 vv 妊娠期用药原则妊娠期用药原则 * 25 胎儿药物治疗学胎儿药物治疗学 为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题 胎儿治疗学。 如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失 常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防 治肺玻璃样变等。 * 26 妊娠早期用药妊娠早期用药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损 害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑 。 在受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿各器官 处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能 导致某些系统和器官畸形。 妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期 用药应特别慎重。 * 27 药物对胎儿毒性的判断药物对胎儿毒性的判断 药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学 影响。 包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及 排出。 * 28 药物对胎儿毒性的判断药物对胎儿毒性的判断 药物暴露于胎儿的确切时间及长度 受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无” 定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。 “无 ”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代 偿。 受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及 各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停 滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。 * 29 药物对胎儿毒性的判断药物对胎儿毒性的判断 受精第9周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成， 但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经 系统的发育为持续的，以第二次世界大战的 原子弹辐射损伤为 例。 * 30 药物对胎儿毒性的判断药物对胎儿毒性的判断 受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重 母亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性 母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响 同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。 * 31 用药与致畸的关系用药与致畸的关系 畸形主要发生在器官形成期 妊娠4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未 分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损； 神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物 的影响一直存在。 有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期， 而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚 致青春期少女阴道腺癌。 * 32 致畸物质的定义致畸物质的定义 当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久 性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸 物质。 * 33 药物致畸性的评定药物致畸性的评定 经临床实践证明有致畸作用的药物 ： 乙醇； 抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺 、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。 抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。 性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。 * 34 药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准 美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践 经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、 C、D、X五类。 * 35 A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有 损害，是最安全的一类，如青霉素钠。 B类：动物实验显 示对胎仔有危害，但临 床研究未能证实或无临床验证资 料。多种 临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、 地高辛、氯苯那敏等。 药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准 * 36 药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准 C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作 用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、 氯霉素、盐酸异丙嗪等。 D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾 病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用， 如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例 如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系 统、面部及心血管多种异常。） * 37 妊娠期用药原则妊娠期用药原则 单药有效的避免联合用药。 有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿 有无不良影响的新药。 小剂量有效的避免用大剂量。 早孕期间避免使用C类、D类药物。 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药 物，则应终 止妊娠。 * 38 第五节第五节 妊娠期常用药物妊娠期常用药物 vv抗感染药物抗感染药物 vv强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药 vv抗高血压药抗高血压药 vv抗惊厥药抗惊厥药 vv平喘药平喘药 vv降血糖药降血糖药 vv止吐药止吐药 vv肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 vv性激素类药性激素类药 * 39* 40 抗生素抗生素 大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎 儿的危害小，可安全应用。 v青霉素族Penicillins B v头孢菌素族Cephalosporins B v红霉素ErythromycinB (替代青霉素耐药) v甲硝唑MetronidazoleB v呋喃妥英Nitrofurantoin B （泌尿道） * 41 链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害 ； 氯霉素可导致“灰婴综合征”； 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓； 呋喃妥因可能导致溶血； 磺胺类药物致核黄疸。 这些药物妊娠期不宜应用。 以下抗生素须引起足够重视以下抗生素须引起足够重视 * 42 应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。 灰黄霉素可致连体双胎； 酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指 征，需衡量利弊。 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的 机率。 抗真菌药抗真菌药 * 43 滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。 甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证 实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用； 氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使 用，利大于弊。 抗寄生虫病药抗寄生虫病药 * 44 强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药 大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂 ，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有 对胎儿不良影响的报道。 近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、 利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律 失常，并取得疗效。 * 45 抗高血压药抗高血压药 普萘洛尔治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道 ； 中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C 类药，孕期慎用； 硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物； 不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药既是第一线 降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期 可慎用。 * 46 抗惊厥药抗惊厥药 常用的水合氯醛，未发现不良作用； 适量应用硫酸镁治疗妊高症； 临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时 要权衡利弊： 一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸 ，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用； 另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。 * 47 平喘药平喘药 氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂 量和用药时间 ，属C类药； 近年应用拟交感药如特布他林，疗效较满 意，对胎儿相对安全，属B类药。 当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素 ，但要及时停药，不可长期应用。 * 48 降血糖药降血糖药 胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴 儿死亡率由60 下降至3。 药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯 乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药； 第二代磺酰脲类 口服降血糖药孕妇禁用。 胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物 试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。 * 49 止吐药止吐药 早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗； 偶尔短期应用危害不大，但要选择用药； D类药禁用，C类药应 慎用，可选用B类 药美克洛嗪和塞克利嗪。 * 50 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 孕妇可选用B类药泼 尼松、泼尼松龙 ； 地塞米松被列为C类。 * 51 性激素类药性激素类药 妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起 女婴男性化、男婴女性化。 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌 、透明细胞癌的发生。 习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然 的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间 使用。 * 52 抗感染药 细菌感染 PG 真菌感染 克霉唑、制霉菌素 寄生虫感染 甲硝唑(?)、氯喹 强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全 妊娠期常用药物（小结妊娠期常用药物（小结 ） * 53 抗惊厥药 MgSO4 平喘药 2受体激动药、氨茶碱 降血糖药 胰岛素 肾上腺皮质激素 泼尼松 性激素类药 保胎用黄体酮（少量、短时） * 54 v镇痛药 哌替啶 v 麻醉药 采用局麻或硬膜外麻 v引产和促分娩药 缩宫素 v治疗早产药 直接抑制子宫收缩 MgSO4、沙丁胺醇 PG合成酶抑制剂 地诺前列酮 第六节第六节 分娩期临床用药分娩期临床用药 * 55 吗啡可造成新生儿呼吸抑制，不宜应用。 哌替啶对呼吸中枢的抑制作用相对较轻 ， 如计算好产程，使胎儿娩出母体时新生儿 体内的药物浓度处于较低水平，能使药物 对呼吸中枢的抑制作用降至最低程度。 镇痛药的应用镇痛药的应用 * 56 全身麻醉药由于同样具有呼吸抑