抑制剂的心血管安全性评价

COX2抑制剂的心血管 安全性评价 中南大学 湘雅二医院 心内科 赵水平 前列腺素/ 血栓烷 花生四烯酸 COX-1COX-2 典型 NSAIDs 前列腺素 主要保护 胃十二指肠 粘膜 主要支持 血小板功能 主要介导 炎症、疼痛 和发热 典型非甾体类抗炎药的作用机制 Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34. X X COX-2 特异性抑 制剂 X COX-2: 新的抗炎药物作用对象 花生四烯酸 COX-1 (组成性) COX-2 (可诱导的) 胃 肠 肾 血小板 疾病: 关节炎 疼痛 结肠癌 阿尔茨海默氏病 Needleman P et al. J Rheumatol 1997;24:6-8. Simon LS et al. J Clin Rheumatol 1996;2:135-40. COX-2 特异性 抑制剂 X COX2抑制剂的焦点 有无抗动脉粥样硬化作用？ 心血管安全性？ 后者更应为关注！ 2004年9月30日: APPROVe 试验 中止 罗非昔布被召回 与安慰剂比较，罗非昔布可成倍增加心脏病发作并 增加卒中风险，故该药已主动从全球市场撤出。 使用罗非昔布18个月以上的患者风险显著增加。 接受数据安全监督委员会的建议，因罗非昔布增加 心脏病发作和卒中的风险该试验被提前中止。 为期3年临床研究，目的是研究对有结直肠息肉复发 风险的患者使用罗非昔布25mg能否预防复发。 APPROVe=Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX. （万络对腺瘤样息肉的预防作用） Merck press release. September 30, 2004; Freudenheim M. The New York Times. October 1, 2004; C1-C4. COX2抑制剂剂与心血管疾病的关系 COX2抑制剂剂是否诱发诱发 心血管疾病？ 血栓事件 高血压压 COX2抑制剂剂能否防治心血管疾病？ 抗动动脉粥样样硬化 防治急性冠脉综综合征 COX2抑制剂诱发剂诱发 心血管疾病假说说 COX-2是合成PGI2的关键键酶 抑制COX-2 COX-2合成PGI2减少 COX-1合成TXA2增加 PGI2-TXA2不平衡: 1.内皮功能受损损 2. 血栓形成危险险增加 3.血压压升高 COX-2抑制剂剂与心血管 狗血管损伤损伤 模型 COX-2抑制剂剂增加血栓形成 危险险 Henman JK, Huang J, Barrett TD, et al. Effects if selective cyclooxygenase-2 inhibitir on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries. Circulation 2001;104:820-5 COX2与动动脉粥样样硬化 COX-2在人类动类动 脉粥样样硬化的血管中的单单核/巨噬细细胞、 中层层平滑肌细细胞、内皮细细胞广泛表达：可能在动动脉粥样样 硬化损伤损伤 中起作用。 COX-2表达只局限在动动脉粥样样硬化病损损区域。 免疫组织组织 化学和原位杂杂交的方法检测检测 ：COX-2在apoE缺 陷鼠动动脉粥样样硬化损损害中的内皮细细胞、平滑肌细细胞和单单 核/巨噬细细胞中表达，而不在正常动动脉中表达。 Circulation 2002;105:1816-1823. 动动物实验实验 LDLR缺陷雄性鼠+高胆固醇饮饮食=动动脉粥样样硬化 模型 选择选择 性COX-2抑制剂剂治疗疗后，动动脉粥样样硬化程 度降低25-50% 尿中PGI2代谢产谢产 物2,3-dinor-6-酮酮基-PGI1a减少 对对COX-1介导导血小板TXA2没有任何抑制作用 证实证实 COX-2依赖赖性PGs产产物在促进动进动 脉粥样样硬 化中的作用。 Krul等报报道 COX-2抑制剂剂治疗疗降低APOE缺陷 鼠的主动动脉粥样样硬化达22% 而血清TXA2水平无变变化 提供了COX-2抑制剂剂抗炎治疗疗降低 鼠模型动动脉粥样样硬化的依据。 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:409 小规规模试验试验 研究表明 l无ST上抬的急性冠脉综综合征患者； lCOX-2抑制剂剂meloxican与肝素和阿司 匹林合用治疗组疗组 ，与单单用肝素和阿司匹 林治疗组疗组 比较较； l前组组心血管事件发发生率明显显低于后组组。 Altman R, et al. Efficacy assessment of meloxicam,a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor,in acute coronary syndromes without ST-segment elevation.Circulation 2002;106:191-195. 临临床观观察的结结果总结总结 共计计23项试验项试验 分析结结果显显示，超过过 28000例病人使用选择选择 性COX-2抑制剂剂， 未出现现心血管事件增加的证证据。 Konstam MA, et al.Cardiovascular thrombotic events in controlled,clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:2280-2288 对对照临临床研究 l随机、双盲、安慰剂对剂对 照试验试验 l冠脉造影证实证实 冠心病+小剂剂量阿司匹林 l罗罗非昔布(Rofecoxib) 25mg/d 治疗疗8周 l内皮依赖赖血管扩张扩张 （FMD）、hsCRP和 sICAM-1均无变变化 lCOX-2抑制对对冠心病的内皮功能受损损和血管 炎症无有益或不良作用 Title LM, et al. J Am Coll Cardiol 2003;42:1747-1753 冠状动动脉疾病：西乐乐葆和内皮细细胞功能 1项随机、双盲、安慰剂对照研究： 入选病例： 14例男性严重的冠心病病人，年龄：46-70岁 血管照影 符合冠状动脉疾病：血管狭窄75% 治疗药物： 西乐葆组 200mg bid；安慰剂组 都伴有常规心血管药物治疗：aspirinstatins Chenevard R,et al.Circulation,2003；107：405-409 西乐葆改善冠状动脉疾病的内皮细胞功能 西乐葆减轻冠状动脉疾病的慢性炎症和氧化应激 各种NSAIDs对肾脏和心 血管的安全性可能不同 已观察到不同NSAIDs对心血管和肾 脏安全性的差异 在非特异性 NSAIDs之间1 在非特异性 NSAIDs 和COX-2特异 性抑制剂之间2 在COX-2特异性抑制剂之间3 1. Pope JE et al. Arch Intern Med. 1993;153:477-484. 2. Ray WA et al. Lancet. 2002;360:1071-1073. 3. Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95. 罗非昔布试验中高血压的发生率* *研究者报道. FDA批准总结基础. Food and Drug Administration Arthritis Advisory Committee Meeting. February 8, 2001. Gaithersburg, Md. NDA 21-042/21- 052. III 期骨关节炎研究 (NDA)VIGOR 胃肠道终点研究 发生率 (%) 罗非昔布 25 mg/d (n = 1614) 罗非昔布 50 mg/d (n = 476) 布洛芬 2400 mg/d (n = 847) 萘普生 1000 mg/d (n = 4029) 罗非昔布 50 mg/d (n = 4047) 罗非昔布 12.5 mg/d (n = 1215) 双氯芬酸 150 mg/d (n = 498) 2.8 4.0 8.2 3.0 1.6 8.5 5.0 0 2 4 6 8 10 12 Study Design 6周老年高血压/骨关节炎试验: 塞来昔布 vs 罗非昔布1,2 高血压骨关节炎患者 (NSAID 导入) 罗非昔布 25 mg QD 塞来昔布 200 mg QD 基线第 1周第 2周第 6周 血压X XXX 水肿XXXX 安全性XXXX 1. Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95. 2. Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963. 试验 1中, 塞来昔布组基线平均SBP为 138 mm Hg， 罗非昔布组为 137 mm Hg. 试验 2中, 塞来昔布和罗非昔布组基线平均 SBP均为136 mm Hg. SBP=收缩压. *P.01 在所有时点与塞来昔布比较 (Fishers 精确检验). P65 岁，接受塞来昔布、罗非昔布、非特异性 NSAIDs治疗者或未接受 NSAID治疗者 终点 因急性心梗住院 Solomon 等的研究设计 Solomon D, et al. Circulation. 2004; 109: 2068-2073Solomon D, et al. Circulation. 2004; 109: 2068-2073 研究设计 病例对照 对年龄、性别、和指定日期4:1 配对 病例 = 10,895 对照 = 43,580 指定日期 病例 = 因急性心梗住院 对照 = 随机就诊日期 基线病例评估 19981999-2000 研究期限 0.00 0.50 1.00 1.50 塞来昔布罗非昔布 1.24 (1.051.46) 校正比值比 (AOR) 年龄65岁的昔布类药物使用者的心梗风险 所有剂量 Solomon DH et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S697. Abstract 1823.竖线表示95可信区间 对照 AOR=1.0 年龄65 岁的昔布类药物使用和非使用者的 心梗风险 剂量特异性比较 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 1.70 (1.072.71) 比值比 (OR) 1.21 (1.011.44) 1.58 (1.042.40) 1.11 (0.961.28) 与塞来昔布 200 mg比较 与 塞来昔布 200 mg比较 罗非昔布 25 mg 罗非昔布 25 mg Solomon DH et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S697. Abstract 1823.竖线表示 95% 可信区间. 对照人群对照人群 非使用者非使用者 对照人群对照人群: : 塞来昔布使用者塞来昔布使用者 FDA发起的 Kaiser Permanente 研究 目的 观察NSAID 或昔布类药物使用者急性心梗和心源性猝死的风险是否增加 比较昔布类药物：塞来昔布和罗非昔布使用者的急性心梗和心源性猝死的风险 研究人群 Kaiser Permanente (KP)的加利福尼亚会员，N=600万 所有患者年龄为18-84岁，自1999.1.1至2001.12.31采用昔布类药物 或NSAIDs 治疗 (N140万) 方法 在NSAID暴露人群采用巢式病例对照研究 病例: 在研究期间所有研究对象发生急性心梗或心源性猝死 n=8,199 急性心脏事件 (6,675例急性心梗; 1,524例心源性猝死) 对照: 对发生事件时间、年龄、性别和健康计划区域进行4:1 风险设定配对 终点 因急性心梗住院 (根据计算机资料) 或院外心源性猝死 (根据死亡证明资料). 暴露: 利害比较: 正在暴露v. 远期暴露 正在=NSAID 使用与指定日期重叠 近期=NSAID 使用在指定日期前1-60天终止 远期=NSAID 使用在指定日期前的60天前已终止 Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004. FDA发起的 Kaiser Permanente 研究 Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004. 研究人群: 600万 人 研究持续时间:3 年 （所有患者自1999年1月至2001年 12月服用昔布类药物或NSAIDs） 研究人群: 1,394,764 人 病例: 8,199 急性心脏事件 急性心梗: 6,675 心源性猝死: 1,524 正在使用COX-2 特异性抑制剂和非特异性NSAIDs者 的急性心梗和心源性猝死风险 药物病例(n)对照 (n)校正 比值比 (05% CI) 远期使用4699198761.00 (对照) 近期使用172863391.14 (1.06-1.22) 正在使用 (n) 塞来昔布1264970.86 (0.69-1.07) 布洛芬67426061.09 (0.99-1.21) 萘普生36914161.18 (1.04-1.35) 罗非昔布 25 mg581901.29 (0.93-1.79) 罗非昔布 25 mg1083.15 (1.14-8.75) 其它 NSAIDs18645351.16 (1.04-1.30) 消炎痛nana1.33 (1.09-1.63) 双氯芬酸21541.69 (0.97-2.93) Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004. 正在使用COX-2 特异性抑制剂和非特异性NSAIDs 者的急性心梗和心源性猝死风险 Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004. *P=0.04， 与塞来昔布比较. 对年龄、性别、健康计划区域、治疗史、吸烟和用 药情况进行校正. 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0