胃癌癌前病变相关分子的研究进展_ppt课件

单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标 题样式 *1 胃癌癌前病变相关分子的研究进展胃癌癌前病变相关分子的研究进展 通大附院消化科 毛振彪 胃癌 多基因改变 多因素参与 多阶段发生 遗传 环境 不明确！ 胃癌的发生机制 正常 胃粘膜 浅表性 胃炎 萎缩性 胃炎 肠上皮 化生 异型 增生 肠型 胃癌 胃癌的发生机制 CorreaCorrea学说学说 Correa P. Cancer Res, 1992 萧树东、许国铭，中华胃肠病学，2008 胃癌的发生机制 伴随分伴随分 子学事件子学事件 基因基因 蛋白质蛋白质 酶酶 n正常情况下，CDX2特异性表达于肠粘膜, 正常胃粘膜不表 达，CDX2可异位表达于肠化生上皮、胃腺癌和人胃腺癌细 胞株。 nCDX2在低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和肠型胃癌 中分别有73.3%、85.5%、91.1%表达，在肠上皮化生的胃 粘膜标本89.7%为阳性，而在正常胃粘膜不表达，提示 CDX2的表达是胃粘膜癌变过程中的早期事件。 Kim HS, J Gastroenterol Hepatol, 2006. 1、尾型同源盒转录因子 （CDX2） 肠型细胞 表型蛋白 转录调控蛋白 激活 蛋白类 n分布于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道及乳腺等多种上皮组 织中，对正常黏膜起保护作用。 n粘蛋白13在胃粘膜癌中可出现异常表达，肠上化生中90%、 胃癌中（主要为肠型胃癌）64.9%过表达（P 0.001）、而 正常胃粘膜则无异常，提示粘蛋白13可作为肠上皮化生及 早期胃癌的分子标志。 蛋白类 2 、粘蛋白13 Shimamura T, Cancer Sci, 2005 nN-连接糖蛋白受体，跨膜蛋白，正常组织中仅存在于肠粘膜细胞，不在 肠外组织中表达。 nPark等检测发现胃腺癌组织、癌旁组织GC-C mRNA的阳性率分别为8/9 和6/7，而3例正常胃粘膜不表达GC-C mRNA。 nBirbe等发现所有肠型胃癌和肠型异型增生均表达GC-C蛋白，且GC-C异 位表达与CDX2对其激活有关。 酶类 1、鸟苷酸环化酶C （GC-C） Park J, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002. Birbe R, Hum Pathol, 2005. 酶类 在胃癌中表达率 （分别为20/30， 19/30）显著高 于远癌胃组织 （0/30，0/30） 毛振彪，中华消化杂志，2008 朱惠君，中华医学杂志，2008 毛振彪，江苏医药，2008 1、鸟苷酸环化酶C （GC-C） 酶类 GCC和CDX2在肠型 胃癌中的表达高于 弥漫型，与年龄、性 别、病灶大小、临床 病理分期、分化程 度、淋巴结转移等 因素无关 毛振彪，中华消化杂志，2008 朱惠君，中华医学杂志，2008 毛振彪，江苏医药，2008 1、鸟苷酸环化酶C （GC-C） 酶类 在肠上皮化生和 胃癌中GC-C与 CDX2的表达呈 正相关 毛振彪，中华消化杂志，2008 朱惠君，中华医学杂志，2008 毛振彪，江苏医药，2008 1、鸟苷酸环化酶C （GC-C） GC-C和CDX2蛋白表达 n免疫荧光检测 ，GC-C阳性信号表达于膜 上，CDX2阳性信号主要位于细胞核内 n GC-C和CDX2在远癌胃组织不表达，在 肠上皮化生（分别为39.1%、39.1%） 、异型增生（55.6%、55.6%）及胃癌 （56.7 %、 60.0 %）组织中表达的阳 性率远与远癌正常胃黏膜组织之间有显著 性差异（P0.01)，其它组间无统计学差 异 n胃癌组织GC-C、CDX2蛋白表达与组织学 类型（Lauren分型）有关，在肠型胃癌组 织中表达阳性率显著高于弥漫型胃癌（P值 分别为0.009和0.024），与年龄、性别 、病灶大小、临床病理分期、分化程度、 淋巴结转移等因素无关（P0.05）。 免疫荧光方法检测GC-C（400） A：远癌胃 组织；B：肠上皮化生；C：异型增生；D：胃癌 ；E：肠癌；F：阴性对照 免疫荧光方法检测CDX2（400） A：远癌胃组 织；B：肠上皮化生；C：异型增生；D：胃癌；E ：肠癌；F：阴性对照 GC-C和CDX2的异常表达与胃黏膜癌变的发生有关，可能 参与人胃腺癌致癌过程的调节，检测GC-C与CDX2有助于早 期胃癌和胃癌前病变诊断 酶类 毛振彪，中华消化杂志，2008 朱惠君，中华医学杂志，2008 毛振彪，江苏医药，2008 1、鸟苷酸环化酶C （GC-C） n正常组织中不表达，由炎症介质、细胞因子、致癌物质等诱导产生后通 过产生前列腺素等影响有丝分裂、促进细胞增殖、抑制凋亡发生及降低 免疫监视功能。 n研究显示COX-2表达强度与肠上皮化生有肯定的相关性（P 0.001）。 在慢性浅表性胃炎、肠上皮化生、不典型增生及胃癌中的表达呈递增趋 势分别为10%、37.8%、41.7%、69.5%，提示COX-2是胃粘膜癌变过程中 相对早期事件。 酶类 2、环氧合酶-2 （COX-2） Sheu BS, Clinical Cancer Res, 2003. Sun WH, World J Gastroenterol, 2004. n胃蛋白酶原是胃蛋白酶的前体。 n有报道，正常胃粘膜、浅表性胃炎、溃疡、伴肠上皮化 生的胃萎缩性胃炎、异型增生、胃癌等各组阳性率分别 为100%、100%、89.2%、14.3%、15.2%、2.4%，在正 常、癌前病变和胃癌之间具有显著差异（P 0.05）。 酶类 3、胃蛋白酶原 Ning PF, World J Gastroenterol, 2005. n天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，直接参与切割细胞多 种蛋白导致细胞凋亡，又称死亡蛋白酶。 n在萎缩性胃炎、肠上皮化生、轻中度不典型增生粘膜中 表达上调，而在重度不典型增生及胃癌组织中表达下调 ，两者具有显著性差异。 酶类 4、 Caspase-3 杨琳, 中华肿瘤杂志，2006 n是一种核酸蛋白酶，通过合成端粒中重复DNA序列而维持 端粒的长度。 n端粒酶mRNA在正常胃粘膜、肠化、异型增生和胃癌中的阳 性率分别为0、39.13%、66.67%和85.37%，而其蛋白分别为 0、30.43%、60.00%和78.05%，其变化与胃粘膜癌变发展方 向一致。 酶类 5、端粒酶 （telomerase） Wang W, World J Gastroenterol, 2004 n在多种肿瘤细胞中表达，并且促进肿瘤细胞增殖。 n在肠上皮化生、异型增生和胃癌组织中增殖诱导配体表 达水平显著高于正常胃粘膜和慢性胃炎，提示其在胃癌 病变演进过程中呈累积和渐进趋势。 基因类 1 、增殖诱导配体 （APRIL） Hahne M, J Exp Med, 1998. 毛振彪, 中华消化杂志，2005. 基因类 1 、增殖诱导配体 （APRIL） * # P0.01胃癌vs癌旁正常组织；P0.05 肠型胃癌vs.癌旁正常组织 胃癌组织APRIL mRNA表达水平 明显高于癌旁正 常组织； 肠型胃癌中的表 达高于弥漫型 毛振彪，第二军医大学学报，2008 毛振彪，中华消化杂志，2008（二审） 基因类 1 、增殖诱导配体 （APRIL） APRILAPRIL在肠型胃癌中的表达高于弥漫型（在肠型胃癌中的表达高于弥漫型（P P 0.050.05），与年龄、性别、病灶大小、临床），与年龄、性别、病灶大小、临床 病理分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转病理分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转 移等因素无关。移等因素无关。 毛振彪，第二军医大学学报，2008 毛振彪，中华消化杂志，2008（二审） APRIL蛋白表达 n胃癌组织中APRIL蛋白阳性表达呈绿色荧 光，位于胞膜或胞质（图1: A1）， APRIL和TACI双标时当两者表达同一部位 时呈黄色（图1: D2）。APRIL蛋白表达 阳性率为86.7 % （26/30） n30例远癌正常组织全部阴性（0/10）（图 1: A2） 胃中分化腺癌 远癌正常组织 n胃癌组织中APRIL 蛋白表达在不同的肿瘤 大小（直径5cm和5cm）、分化程度 （高、中和低分化）、侵润深度（是否侵 及浆膜层）、淋巴结转移（有和无）和 TNM分期（+和+）之间无显著 差异 基因类 1 、增殖诱导配体 （APRIL） APRIL异常高表达与胃黏膜癌变的发生发展有关 ，检测其表达水平可能有助于早期胃癌和胃癌前 病变诊断。 毛振彪，第二军医大学学报，2008 毛振彪，中华消化杂志，2008（二审） nDNA甲基化包括总基因组DNA甲基化水平降低、癌基因的低甲基化 、抑癌基因的高甲基化等。 n研究发现，p16、配修复基因hMLH1在慢性胃炎、肠上皮化生、胃腺 瘤和胃癌甲基化逐渐频繁；从慢性胃炎、肠上皮化生、胃腺瘤到胃 癌平均甲基化基因数具有显著的差异。 np16基因甲基化与胃粘膜异型增生的癌变密切相关，可能成为预测异 型增生癌变的良好分子标记物。 基因类 2 、DNA甲基化异常 Kang GH, Cancer Res, 2001. Sun Y, Clin Cancer Res, 2004. DNA甲基化能引起染色质 结构、DNA构象、DNA稳 定性及DNA与蛋白质相互 作用方式的改变，从而控 制基因表达 n人类基因组多样性中约90%是单核苷酸多态性（SNP-单个碱基的转 换或颠换所引起 ），SNP被称为第三代遗传标记。近年报道显示肠 上皮化生与SNP密切相关。 nPereira等检测320名葡萄牙人COX-2基因，结果-765C等位基因频率在 健康人、萎缩性胃炎或肠上皮化生、胃腺癌三组人群中分别占38%、 27%、51%，多因素回归分析显示在伴有萎缩性胃炎或肠上皮化生人 群中-765C等位基因携带者发展为胃癌的危险性增加三倍，提示- 765C等位基因可能是胃癌变过程中的一个敏感性标记。 n有学者检测我国山东省302例HP感染者的多种细胞因子类基因型及 HP菌株基因型，发现IL-1B-511和HP vacA m1基因型与该地区肠上皮 化生形成有关。 基因类 3 、基因多态性 Pereira C, World J Gastroenterol, 2