时抗生素使用规范ppt课件

*1 CRRT时抗生素使用规范 *2 概 述 连续性肾脏替代治疗（CRRT) 是抢救危重患者的重要措施 之一。在急性肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、急性呼 吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征和急性坏死性胰腺 炎等危重病的救治中，CRRT有着独特的优势。 然而，接受CRRT治疗的患者对药物的清除率变异极大。这 些患者接受抗感染药物治疗时，有些药物不能达到有效的 血药浓度或维持有效时间，不仅不能产生疗效，反而容易 诱导耐药菌株的产生，造成药物使用不当。 抗感染药物治疗中最主要的问题不仅有因药物过量导致的 毒性反应，还包括对病原体治疗无效和出现耐药。 *3 药物性质 CRRT 机体 疾病 抗菌药物 临床疗效 影响抗菌药物CRRT清除的因素 *4 代谢途径 蛋白结合率 分布容积 分子量 电荷 抗菌药物性质 *5 CRRT时药物的清除途径 抗感染药物代谢途径是影响药物清除的关键，通 常为肾脏清除、肾外器官清除和体外清除的总和 。 体内清除-肝、肾及其他代谢途径 体外清除-透析、滤过、吸附和置换等 CRRT主要影响通过肾小球滤过清除的药物 药物的体外清除率占总清除率的2530以上时 ，说明体外清除对药物的清除影响较大，CRRT时 必须调整药物剂量 *6 药物的清除途径 如果药物主要经肾脏清除（肾清除30%)时,血透患 者在使用该药物时必须调整。 相反，主要不是通过肾脏清除的药物，无需调整剂 量 例如：培氟沙星的肾清除占10 无需调整 肝脏清除 90 肾脏清除 10 *7 根据药物代谢途径调整剂量 主要经肾脏排泄的抗生素，应该根据AKI时肾功能减退程 度进行剂量调整。如：大部分内酰胺类、氨基糖苷类、 氟喹诺酮类以及糖肽类； 肝脏代谢或主要由肝胆排泄的抗生素，在AKI时清除所受 影响不大，多数并不需要进行药物剂量调整，如：大环内 酯类、利福平、螺旋霉素以及唑烷酮类； 经肝肾双通道排泄的内酰胺类药物如：苯唑西林、头孢 哌酮、头孢曲松等在肾功能严重减退时需要减量。 *8 药物的表观分布容积(Vd) 概念：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除以其 血浆浓度，即为该药物的药物分布容积 Vd（L/Kg）= 药物剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L） Vd的意义： Vd与CRRT清除成反比。 药物Vd1L/kg 易清除 2L/kg 难以清除 脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大，血液净化对此 类药物的清除少。 相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，血液净 化对其清除多 危重病人的药物Vd与正常值有差异，如氨基糖甙类药物Vd增加25%，而 万古霉素，甲硝唑及大部分-内酰胺类药物则接近正常值。 *9 组织 19克 血浆 1克 分布容积 药物剂量/血浆浓度 分布容积 大 CRRT清除效果差 例如：地高辛（脂溶性高） 在体内的总量20mg,组织19mg,血液1mg, 那么CRRT清除的能力就很有限。 *10 组织 1克 血浆 19克 分布容积 药物剂量/血浆浓度 分布容积 小 CRRT清除效果好 例如：庆大霉素（水溶性高），组织内量少，血中量多， 分布容积小，CRRT清除效果好 *11 药物的分子量 常用分子量越小的药物清除率越高。多数抗感染药物 的分子量小于500Da，很少大于1500Da。 小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子 大小成反比。 中、大分子常以对流清除。清除取决于超滤率。 分子量大小对药物清除的影响与滤过膜孔径的大小相 关。选择高通量膜及延长透析时间可促进较大分子清 除。 *12 小分子物质 氯化钠 Sodium Chloride 58.5 尿素 urea 60 磷酸 phosphate acid 96 肌酐 Creatinine 113 尿酸 Uric Acid 168 葡萄糖 Glucose 180 中分子物质 多肽 Peptide A 778 VitB12 Vitamin B12 1355 菊糖 Inulin 5200 微球蛋白 B2-microglobulin 11800 肝素 Heparin 11200 肌球蛋白 Myoglobin 17000 因子D Factor D 24000 白介素1 Interleukin-1 31000 蛋白酶 Pepsin 35000 肿瘤坏死因子Tumor Necrosis Factor 39000-225000 大分子物质 前白蛋白 Pre-albumin 55000 抗凝血酶原3 Antithrombin 3 65000 白蛋白 Albumin 66000 血红蛋白 Hemoglobin 68000 凝血酶原 Prothrombin 68000 转铁蛋白 Transferrin 76500 免疫球蛋白G IgG 160000 纤维蛋白原 Fibrinnogen 341000 纤维连接蛋白 Fibronectin (dimer) 450000 *13 炎症介质 LPS 100000 TNF-a 17400 Il-b 17000 IL-6 22000-29000 IL-8 8000-9000 IL-10 35000-40000 C3a 2500 C5a 2800 TCC 1000 缓激肽 1060 B内非肽 4000 外毒素的分子量 LPS 200000-900000 类脂A相关片断 2000-4000 肽聚糖 1000-20000 胞壁酸 400-1000 外毒素 20000-50000 外毒素片断 小于5000 *14 力量 血液侧 对流方式（血滤） 血液侧 弥散方式（血透） 透析液 *15 原理与机制 弥散 对流 吸附 500 5000 50000 *16 药物所带电荷 由于膜在血液侧对阴离子蛋白（如白蛋白）的吸附，增加 了阴离子的清除，减少了阳离子的清除。 如氨基糖苷类，蛋白质结合率低， Vd小、分子量小， CRRT时似乎容易被清除，但结果恰恰相反。其主要原因， 由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留 ，这使得估计氨基糖苷类的透析清除率变得复杂。 *17 药物的蛋白结合率 一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。药物的蛋白结合率越 高，越不易被CRRT清除。但可以通过吸附、灌流方式清除。 蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异 。影响药物-蛋白质结合率的因素： 尿毒症毒素潴留、血pH值、高胆红素血症、游离脂肪酸浓度、药物 之间与蛋白竞争性结合等因素的影响。 当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多。 *18 抗菌药物性质间的关系 当药物的肾清除百分比30% 时,血透患者在使用该药物时必须调整。 如果一个小分子量药物，分布容积小，70的蛋白结合率，那么尽管 只有30的游离药物在血液中，清除比较充分。 相反，一个药物即使只有10的蛋白结合率，却有很大的分布容积， 尽管游离药物比率很大，也不易清除，因为药物主要存留在组织中， 而不是在循环的血浆中。 提示 :清除途径、分子量、蛋白结合率及分布容积之间的相互关系 清除途径 分布容积 蛋白结合率 分子量 *19 药药名半衰期 （h） 蛋白结结合率 (%) Vd （L/Kg） 肾肾功能 正常剂剂量 HD后 追加量 CRRT 剂剂量调调整 青霉素V钾0.650800.50.25 q6h透后给药不用调整 阿莫西林115250.260.250.5 q8h透后给药不用调整 头孢唑 啉2800.130.220.51.5 q6h0.510.51.5 q12h 头孢克洛1250.240.350.250.5 tid0.25不用调整 头孢哌酮1.62.5900.140.2012 q12h透后给药不用调整 头孢呋 辛1.2330.130.180.751.5 q8h透后给药1.0 q12h 头孢他啶1.2170.280.412.0 q8h1.012.0 q24 48h 阿米卡星1.42.3MIC)占给药间期百分比。选择：增加给药 剂量、缩短给药间隔、延长输注时间来保证每日TMIC40 60% 氟喹诺酮类及氨基糖苷类药物属于浓度依赖性抗生素，具 有抗菌后抑菌效应，其中氨基糖苷类抗生素疗效主要取决 于药物血浆峰浓度(Cmax)和MIC的比值(CmaxMIC)；氟喹 诺酮类药物疗效主要取决于药物血药浓度一时间曲线下面 积(AUC)与MIC的比值(AUCMIC)。选择：增加单次给药剂 量，以使药物有较高的峰浓度 *29 维持剂量调整的几种常用方法 方法一：根据总体肌酐清除率(CLCRtot)来估算药物剂量 方法二：根据现有的有关药物CRRT时剂量研究的结果来调整 方法三：根据一些公式计算方法来调整 方法四：血药浓度监测 运用CLCRtot估测药物剂量的方法最为方便简单，适用于绝大多数的抗生素。 *30 一、根据总体肌酐清除率(CLCRtot)来估算药物剂量 对于大部分需要经肾代谢的抗菌药物，其生产厂商提供不同GFR或CCr 值相对应的剂量 CRRT的Ccr，早期CRRT的CCr大多在1025 mlmin左右，目前CRRT的 CCr可达到2550 mls。 计算CLCRtot CLCRtot = CRRT的Ccr残余肾功能的Ccr 参照厂商提供的CCr值对应的剂量用药 注意：有些药物在肾脏清除过程中肾小管分泌或在肾小球滤过后肾小 管重吸收比例很大时，这种方法可能会出现显著的过高或过低调整剂 量。 例如：氟康唑经肾小球滤过后，肾小管重吸收比例很高，而CCr同样为0.33 0.50 mls的CRRT没有肾小管的重吸收作用，此时的氟康唑清除率明显增 加，每日需要剂量在8001000 mg。 *31 CVVH下药物的清除 l 总体肌酐清除率(CLCRtot) l CRRT的Ccr l 残余肾功能Ccr的计算 Ccr = (140-Ccr = (140-年龄年龄)体重体重(kg)/0.82Scr(kg)/0.82Scr( mol/L)mol/L) 或 Ccr = (140-年龄)体重(kg)/72Scr(mg/dl) （女性按计算结果0.85） 注：Ccr为肌酐清除率；Scr为血清肌酐；年龄以岁为单位；体重以kg为 单位 l 肾小球滤过率（GFR） GFR186 （Scr）-1.154（年龄）- 0.203（0.742女性） 正常值：10815.1 ml/min1.73m2 CVVH下可被认为是一个额外的肾脏，超滤率即肾小球滤过率 例如：70kg男性，置换液流量为 20ml/kg/h Ccr = 20ml/kg 70kg60=23 ml/min *32 二、根据现有的有关药物CRRT时剂量研究的结果来调整 尽管已经有了一些关于危重患者CRRT时抗生素推荐调 整剂量的文章,但不可能为各种抗生素在CRRT时的使用制 定统一指导剂量，必须根据患者的特点、疾病状态、药物 特性以及CRRT本身综合评价，为每位患者制定个体化的治 疗方案 *33 *34 方法三：根据一些公式计算方法来调整 这需要仔细查询相应抗生素的某些药代动力 学参数，然后运用公式来计算需要的调整剂量。 这些繁杂的公式很少用于临床实践中，更多是用 于研究，而且任何公式推算都不能代替临床方面