2017胃肠道间质瘤新进展（）课件

胃肠间质瘤新进展 Advances in gastrointestinal stromal tumors 2013-12-11 1 主要内容： 风险评价及病理报告 琥珀酸脱氢酶缺陷型(SDH-deficient)GIST GIST去分化 2 GIST的风险评价 GIST 是GI最常见的间叶肿瘤 GIST的生物学行为连续性：自偶然发现的毫 无临床意义小瘤至大的高度恶性的肉瘤样肿瘤 特征：多数病例谱系内生物学上不同亚型的 GIST之间没有明显的区别，难以预料其病程 3 有效性TKI的应用，更迫切地需要有一个准 确的GIST风险评价系统来识别那些有风险 的病例 已有很多GIST风险预见系统，但没有一个 单一的评价系统有最佳的效果 4 GIST的恶性行为 近40-50%，其中半数发生腹膜或肝转移 淋巴结或腹外转移罕见，1%，除外儿童 野生型GIST或伴有Carney三联征者（30- 40%）有淋巴结转移 局限性或转移性病变依旧是腹部疾病 5 风险评价指标： 经典预后参数（如肿瘤大小、部位及核分裂活 性）联合其他大体所见，包括明显的肿瘤破 裂、组织学明确的浆膜穿透、壁外生长伴或不 伴邻近器官或组织浸润以及其他的组织学发现 或生物标记（经典组织学转移至变异型、分化 标记丢失、p16过表达及“不良突变”的出现） 6 肿瘤破裂预示有高腹膜复发风险 GISTs生物学异质性: 主要亚型有共同的KIT突变体 PDGFRA-突变型上皮样GIST 儿童型野生型GIST BRAF-突变和其他少见亚型 因此，不适宜用单一的预后评价系统评价所有 亚型 7 组织学亚型及其关联 70%纯梭形细胞GIST，20%纯上皮样细胞， 10%混合型 KIT突变-梭形细胞，PDGFRA突变-上皮样 细胞或混合型 肿瘤组织学亚型大多依赖于肿瘤基因型 最常见的梭形细胞胃KIT突变向圆形上皮型 转变，与加速细胞周期活动并缩短存活期 相关，而PDGFRA突变型则有低核分裂，多 数良性经过 其他：凝固性坏死和粘膜浸润 8 肿瘤内组织学异质性：29%的双相或混合型 掺杂梭形或上皮样型；影响核分裂计数 部位、大小、核分裂数、有无凝固性坏 死、粘膜浸润和明显的浆膜穿透（侵出） 9 Diagnostic Histopathology,2013,19(6):191-197 10 病理报告注意： 大体描述准确，病变大小测量（2,5,10cm） ，有无肿瘤破裂或浆膜是否完好等。 组织学，类型，尤其是特殊类型，如儿童 或年轻患者是否是上皮样型、CD34膜表达 ？ 寻找“不良组织学”：静脉浸润、凝固性坏死 和粘膜隐窝浸润 低位直肠病变要报告环周组织是否有肿瘤 与预后关联的组织学转变：梭形细胞 上皮 样细胞 11 报告任何一个预见性组织学或免疫组化发现： 圆顶型（Golgi-）PDGFRA表达KIT野生型 PDGFRA突变体GIST SDHB缺失伴完整的内皮表达预示KIT/PDGFRA野 生型 12 琥珀酸脱氢酶缺陷型GIST (sccinate dehydrogenasedeficient gastrointestinal stromal tumors ,SDH-deficient GISTs) 琥珀酸脱氢酶（SDH）是位于线粒体内膜内的 酶复合体，主要在细胞代谢中其整合作用。 SDH是由4个蛋白亚单位（SDHA、SDHB、 SDHC和SDHD）组成的异性四聚体性复合 体。SDHA和SDHB形成催化反应的核心，而 SDHC和SDHD将该复合体锚（固定）至线粒 体内膜。 13 SDH基因作为肿瘤抑制基因 肿瘤显示LOH与种系-失活性突变组合引起 SDH活性缺乏；使SDH蛋白复合体失稳 定（即SDH-deficient）。 复合体失稳定，可由SDHB免疫标记识别。 SDHB-deficient肿瘤缺乏SDHB表达。 14 85-90%的GIST显示KIT（75-80%）或 PDGFRA（5-8%）基因激活性突变，其余 称为野生型（wild-type）GIST，后者对伊 马替尼（imatinib）无反应。 SDH-deficient GIST（2010）是一种独特的 野生型GIST亚组，具有不同于其他GIST的 临床和病理特征，包括其他的野生型GIST 。 15 特征： 发生于胃，女性为主，年轻发病，常转移至淋 巴结 独特的组织学，包括上皮样细胞为主、丛状或 多结节结构，多灶或异时性疾病； 对伊马替尼有耐药 过表达IGF1R(insulin-like growth factor 1 receptor)，CD117、CD34、DOG-1与经典类型 相同，SMA-、S-100-。 难以经肿瘤大小和核分裂数预见预后 病变进展缓慢、安静，即使是十几年以上也很 稳定 16 SDH-deficient GIST：占5-7.5%（10-15%） 成人胃GIST，其余大多数为儿童或年轻人 （85%）。 常伴系统性病变，如Carney triad(胃GIST、 副节瘤及肺软骨瘤，非遗传性)，Carney- Stratakis Syndrome（CSS）（胃GIST和副节 瘤，遗传性） 17 其他SDH-deficient肿瘤，如嗜铬细胞瘤 (pheochromocytoma)和副节瘤(paraganglioma) 。 更罕见SDH-deficient肿瘤：肾细胞癌、肾嗜 酸细胞瘤、甲状腺乳头状癌、精原细胞瘤、 神经母细胞瘤和垂体腺瘤。 18 19 GSIT肝转移SDHB染色 20 SDHB SDH-deficientGIST肝转移21 GIST 去分化（dedifferentiation in GIST ） 长期应用imatinib的GIST患者可见形态学改变和 CD117表达丢失已有报道 新近报道未经过imatinib治疗的GIST出现形态学和 免疫表型改变者 形态学表现：肿瘤由两种形态各异的成份组成，典 型GIST 为梭形细胞成分，而去分化部分为间变性/ 多形性成分，多核瘤巨细胞、高核分裂（10个 /50HPF）和坏死。个别去分化成份显示血管肉瘤。 22 免疫表型变化：CD117丢失（8/8）、CD34 丢失（6/8）、初始表达CK（3/8）或CK和 desmin同时表达（1/8） （ Am J Surg Pathol 2013;37:385392 ） 23 CD117Conventional GISTCD34 Ded. GIST CKdesmin GIST with dedifferentiation 24 Convetional GISTCD117Ki67p53 Ded. GIST 25 CD117 Convetional GIST Ded. GIST 26 CD117 CD117CD31 27 小结： GIST生物学行为评价由于受到多种因素的 影响，其标准有时候并不能取得共识，应 该综合分析。 SDH-de