晚期胃癌一线化疗方案的优化选择-fv

晚期胃癌一线化疗晚期胃癌一线化疗 方案的优化选择方案的优化选择 胃癌是中国发病率最高的消化道肿瘤 世界癌症发病瘤谱中国癌症发病瘤谱 IARC GLOBOCAN 2008 NCCN 指南2012v2 卫生部诊疗规范2011 NCCN 指南2012v2 卫生部诊疗规范2011 胃癌整体治疗策略 可切除胃癌 以手术治疗为主的综合治疗 不可切除胃癌 以化学治疗为主的综合治疗 近50%患者 术后复发 1.NCCN中文版2012 V2；2. 卫生部胃癌诊疗规范 目录 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 2 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 总结 3 目录 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 2 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 总结 3 晚期胃癌治疗的化疗发展史 19601990200020062010 最佳支 持治疗 单药两药三药 靶向 治疗 开始探索晚 期胃癌治疗 化疗优于最 佳支持治疗 氟尿嘧啶+铂类+蒽环 氟尿嘧啶+铂类+紫杉 两药优于单药 氟尿嘧啶+铂类 氟尿嘧啶+ 铂类+靶向 晚期胃癌化疗方案繁多 在指南指导下如何优化化疗方案？ NCCN中文版2012 V2 目录 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 2 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 总结 3 目录 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 两药方案 三药方案 靶向治疗 2 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 总结 3 2000s-两药联合方案优于单药方案 Clin Oncol 24:2903-2909 基于11个研究的两药方案vs单药方案的在OS方面的meta分析 指南常规推荐氟尿嘧啶类(卡培他滨或5- FU)联合铂类的两药联合化疗方案 两药方案：主要为氟尿嘧啶和铂类联合应用 三药方案：适用于体力状况好的晚期胃癌患者 单药方案：适用于体力状态差、高龄患者 ESMO指南常规推荐铂类和氟尿嘧啶类的两药联合化疗方案，是否 需要三药联合仍存在争议。 NCCN首选两药联合方案，体力状况评分较高的患者考虑三药方案 氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）联合顺铂-唯一的1类推荐 氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）联合奥沙利铂-2A类推荐 ML17032研究奠定XP成为 胃癌晚期一线化疗的标准方案 5-FU5-FU5-FU5-FU + + + + CDDPCDDPCDDPCDDP X/FX/FX/FX/F + + + + CDDPCDDPCDDPCDDP ML17032晚期胃癌一线治疗期临床研究 奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位 随 机 分 组 FP 5-FU顺铂 800mg/m 2 80mg/m 2 iv d15 q3w静脉输注3小时 n=156 n=160 主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不亚于FP方案 KPS 70% 1875 岁 进展期/转移性 胃癌 (AGC) Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009 XP 希罗达顺铂 1000mg/m 2 bid 80mg/m 2 pod114 q3w静脉输注3小时 XP vs FP XP方案疗效非劣效于FP方案 XPFPP值 RR46%32 % 0.020 PFS5.6m5.0m0.001 OS10.7m9.3m0.008 ML17032研究结果显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣效于含5-FU方 案，且可显著改善RR。 Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009 XP vs FP 两方案3/4级不良反应发生率相当，耐受性良好 Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009 XP vs FP 一项含ML17032的Meta分析显示 卡培他滨为基础方案优效于5-FU为基础方案 Okines AF, et al. Ann Oncol. 2009. 卡培他滨更好 风险比 5-FU更好 PS 0-1 PS 1 Age 60 Age 60 局部进展期组 转移组 总体疗效 0.50 0.600.700.80 0.901.001.101.201.30 1.400.40 接受卡培他滨为基础化疗方案的胃癌 患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方 案者，总体死亡风险下降13 各类患者接受卡培他滨为基础 的方案较5-FU为基础的方案均 具有生存优势 Xeloda vs 5-FU XP/FP两药方案的优化选择 TS-1 + CDDP 5-FU + OXA Xeloda + OXA X/FX/FX/FX/F + + + + CDDPCDDPCDDPCDDP FLAGS晚期胃癌一线治疗期临床试验 显示欧美人群中SP方案总生存期没有优于FP方案 主要研究目的:SP方案的总生存期（OS）优于FP方案 J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53. 随 机 分 组 FP 5-FU顺铂 1000mg/m 2 100mg/m 2 iv d15 q4w静脉输注, d1 n=527 n=526 PS =0或1 18 岁 进展期/转移性 胃癌 (AGC) SP S1顺铂 50mg/m 2 bid 75mg/m 2 pod121 q4w静脉输注, d1 SP vs FP SP对比FP的优效性检验未获得统计学差异 J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53. OS 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 月 0246810121416182022242628303234 HR : 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05) p=0.1983 CS（顺铂/S1） CF（顺铂/5-Fu） FLAGS研究结果显示:SP方案未能改善RR/PFS/OS，优效性检验失败 SPFPP值 RR29.1%31.9%0.4 TTP4.8m5.5m0.9 OS*8.6m7.9m0.2 SP vs FP SP对比FP减少了血液毒性 但是显著增加了肝脏毒性 * * * * *: P0.05 J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53. SP vs FP AIO晚期胃癌一线治疗期临床研究 显示奥沙利铂可替代顺铂 主要研究目的: PFS 随 机 分 组 FLP F: 2,000 mg/m2 24h L: 200 mg/m2 P: 50 mg/m2 q2w n=112 n=108 2786 岁 进展期/转移性 胃癌 (AGC) 既往未因AGC 接受治疗 FLO F: 2,600 mg/m2 24h L: 200 mg/m2 O: 85 mg/m2 q2w J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442. FLO vs FLP 两方案PFS/OS无统计学差异，疗效相当 FLOFLPP值 RR34.824.5- PFS5.83.90.077 OS10.78.80.506 J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442. OSPFS FLO vs FLP 除外周神经毒性外 FLP的3/4级不良反应较FLO更高 J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442. * * * * * *: P0.05 *: P0.01 FLO vs FLP 卡培他滨：1000mg/m 2bid 口服 d114 q3w 奥沙利铂：130g/m 2 静脉输注2H XELOX方案一致性的疗效被临床广泛应用 Xelox方案 Bang YJ.Expert Rev Anticancer Ther. 2011 Dec;11(12):1791-806. XELOX 小结：两药方案 胃癌化疗首选两药联合方案 卡培他滨 Vs 5FU 奥沙利铂 Vs 顺铂 XP/FPNCCN指南 1类推荐 Xelox/FolfoxNCCN指南2A类推荐 奥沙利铂与顺铂疗效相当 除外周神经毒性外，FLP的3/4级不良反应较FLO更高 Meta 分析显示卡培他滨疗效优于5-Fu 卡培他滨可全面替代静脉输注5-FUNCCN指南 目录 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 两药方案 三药方案 靶向治疗 2 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 总结 3 适合选择三药化疗方案的患者 需要快速缓解症状 体力状况好 争取最大治愈可能 mX/FP+ 三药方案的优化选择 mX/FP + 蒽环类 X/FX/FX/FX/F + + + + CDDPCDDPCDDPCDDP mX/FP + 紫杉类 ECF EOF ECX EOX DCX/F TCX/F V325晚期胃癌一线治疗期临床试验 显示紫杉类药物对胃癌患者有效 随 机 分 组 FP组 CDDP 100 mg/m2(d1) 5-FU 1000 mg/m2/d (d1-5), q4w n=221 n=224 进展期胃癌 (n=445) DCF组 DOC: 75 mg/m2 CDDP 75mg/m2 (d1) FU 750 mg/m2/d (d1-5), q3w J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997. mX/FP+紫杉 DCF组的TTP/OS显著优于FP组 TTPOS DCF 中位：5.6个月 CF 中位：3.7个月 Log-rank P0.001 DCF 中位：9.2个月 CF 中位：8.6个月 Log-rank P=0.02 J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997. mX/FP+紫杉 DCF组3/4级血液毒性较高 J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997. V325: 加用多西紫杉延长TTP,OS,提高了RR,但是显著增加了血液毒性 * *: P0.05 * * mX/FP+紫杉 REAL-2晚期胃癌一线治疗期临床试验 奠定EOX为三药联合的优选方案 随 机 分 组 E 表阿霉素 C 顺铂 X 希罗达 E 表阿霉素 O 奥沙利铂 X 希罗达 E 表阿霉素 C 顺铂 F 氟尿嘧啶 E 表阿霉素 O 奥沙利铂 F 氟尿嘧啶 PS =0，1，2 18 岁 进展期/转移性胃 癌 (AGC)或胃食 管结合部癌 主要研究目的: 总生存期 Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34 mX/FP+蒽环 希罗达组的总生存与5FU组相当 奥沙利铂组的总生存与顺铂组相当 Oxaliplatin(n=474) Cisplatin(n=490) 卡培他滨非劣效于静脉 5-FU奥沙利铂非劣效于顺铂 Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484) 10.99.6 12 OS 2436 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 HR=0.86 (95% CI: 0.800.99) 月 2448721236 10.410.0 HR=0.92 (95% CI: 0.81.1) 60 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 OS 月 00 Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34 mX/FP+蒽环 EOX组的总生存显著高于其他组 Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34 RRPFSOS ECF40.7%6.2m9.9m ECX46.4%6.7m9.9m EOF42.4%6.5m9.3m EOX47.9 %7.0m11.2m REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而 NCCN/ESMO 将ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐 mX/FP+蒽环 卡培他滨为基础的方案耐受性良好 * * : P0.05 *: P0.01 * * * * * Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34 mX/FP+蒽环 小结：三药方案 三药方案是基于“XP/FP”的优化基础上增加蒽环或紫杉类药物 鉴于其高效高毒的特性，各指南推荐对于体力状况评分较高的患者考 虑使用三药联合方案 ECF和其改良方案（EOF、ECX和EOX）为1类推荐 DCF为1类推荐 DCF改良方案为2A类推荐（多西他赛+卡铂+5-FU为2B类推荐） 卡培他滨 Vs 5FU EOX方案的患者生存获益显著优于ECF和其他改良方案 卡培他滨可全面替代静脉输注5-FUNCCN指南 氟尿嘧啶+铂类+蒽环类 氟尿嘧啶+铂类+紫杉类 目录 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择 两药方案 三药方案 靶向治疗 2 晚期胃癌治疗的化疗发展史 1 总结 3 mX/FP+分子靶向药物的选择 mX/FP + 靶向 X/PX/PX/PX/P + + + + CDDPCDDPCDDPCDDP 曲妥珠 单抗 贝伐珠 单抗 帕妥珠 单抗 。 ToGA晚期胃癌一线治疗期临床试验 开创胃癌个体化治疗新纪元 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697. *HER2阳性：IHC 3+ 或FISH+ 随 机 分 组 5-FU或卡培他滨 + 顺铂 +曲妥珠单抗 n=290 n=294 筛选3807例患者 810例HER2 + (22.1%) 伴有HER2 阳性* 的进展期胃癌患者 (n=584) 5-FU 或卡培他滨 + 顺铂 mX/FP+靶向 对HER2阳性*胃癌 第一次将总生存期延长至16个月 11 3 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 363432302826242220181614121086420 时间 (月) 11.816.0 FC + T FC 事件 120 136 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83 中位 OS 16.0 11.8 事件 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 218 198 4 0 5 3 12 4 20 11 228 218 196 170 170 141 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 51 28 1 0 0 0 39 20 28 13 处于风险 的患者数 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 *HER2阳性: IHC3+或IHC2+/FISH+ mX/FP+靶向 靶向药物多与卡培他滨为基础的方案联合 分子靶向药物研究联合基础治疗病例数终点结果 HerceptinToGAXP/FP*584OS阳性 AvastinAVAGASTXP760OS阴性 CetuximabEXPANDXP870PFS阴性 LapatinibLOGICXELOX454PFS进行中 PanitumumabREAL-3EOX730OS阴性 Everolimus (RAD-001) GRANITE-1 BSC (最佳支持治疗)633OS阴性 *HER2阳性: IHC3+或FISH+ *86%的患者使用了卡培他滨+