乙型肝炎的流行病学

乙型肝炎的流行病学 HBV的流行 乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界上最 常见的感染性疾病之一 超过3.5亿人存在慢性HBV感染 每年约1百万人死于HBV相关的慢性肝 炎、肝硬化或肝细胞癌（HCC） WHO Fact Sheet 2000 HBV流行与肝细胞癌（HCC）的发生 HBV携带者的全球流行情况 HBsAg 携带者 流行情况 8% 资料不全 原发HCC的年发生率 病例数/100,000 人口 13 310 10150 资料不全 WHO 1999 乙肝病毒感染具有全球性影响 患者队伍庞大 严峻的自然结局 慢性感染一旦形成，要消除就困难/ 不可能 沉重的经济负担 需要以下紧急行动来解决难题 免疫接种计划 慢性感染患者的治疗干预 教育推动传播/感染的预防 HBV: 一个全球性难题 HBV的负担 预期寿命下降 生活质量丧失 终生治疗HBV感染引起的肝病和并发症 费用高昂 HBsAg阳性患者: 住院机会更多 住院时间更长 保健费用随CHB进展而增加 Pereira. Transfusion 2003; Steinke et al. Gut 2002 HBV与HIV一样是通过接触血液或体液传播的。然而 ，HBV的传染性比HIV高50-100倍。 传播模式: 围产期的/垂直的 儿童-儿童传播 不安全的注射和输血/输液 性接触 传播模式 WHO Fact Sheet 2000 传播方式的流行情况 在高度地方性流行的地区，如东南亚， 围产期传播是最主要的传播形式。 在没有疫苗接种的国家，水平传播 常见。 在工业化国家，通过性活动和注射吸毒 传播常见。 WHO Fact Sheet 2000 高危人群 发生慢性乙型肝炎风险较大的个体： 新生儿垂直传播 小于3岁的婴儿 免疫功能不全的个体 接受化疗的患者 血透患者 接受移植患者 HBV感染转归决定于感染时的年龄 慢性感染 有症状的急性感染 出生16 个月712 月14 岁大龄儿童和成 年 人 感染时的年龄 WHO 2001 感染结局（%） HBsAg阳性患者中， HBeAg 阴性乙肝的流行因地 区而不同，并且主要由感染的基因型决定。 在地中海地区高达90% 在亚太地区约为3055% 在北欧约为3050% 在美国高达40% HBeAg 阴性乙肝的流行在全球范围内不断增加2。 1. Hadziyannis, Vassilopoulos. Hepatology 2001; 2. Funk et al. J Viral Hepat 2002 HBeAg阴性乙肝的流行状况 乙型肝炎病毒与疾病 HBV的特征 双链DNA病毒 嗜肝病毒 4个开放阅读框架 高病毒血症 高感染性 整合到宿主基因组 在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重 要作用 Ganem, Prince. N Engl J Med 2004 DNA 聚合酶HBV DNA 包含乙肝病毒 表面抗原的 外部脂质包膜 内部核心蛋白 (HBcAg) HBeAg HBsAg HBV的示意图 HBV的病毒蛋白 前核壳前体蛋白, HBcAg 和 HBeAg 核壳 C 前-S1、前-S2 和HBsAg 包膜S 阅读 框架 蛋白质 编码 P聚合酶 X X 蛋白 HBV DNA 多聚酶 X 蛋白 1, X 蛋白 2 cccDNAcccDNA HBV mRNAHBV mRNA 内质网内质网 高尔基体高尔基体 HBV 复制周期 DNADNA 依赖聚合酶依赖聚合酶 RNARNA依赖聚合酶依赖聚合酶 新的细胞 Reproduced from Antiviral Research, Vol 64, Zoulim, pp1-15, Copyright 2004, with permission from Elsevier 胞核 肝细胞 HBV 基因型 基因型主要流行地区 A 欧洲西北部、美国、中部非洲 B 台湾、日本、印度尼西亚、中国、越南 C 东亚、台湾、朝鲜、中国、日本、越南 D 地中海地区、印度 E 西部非洲 F 中、南美洲 G 法国、美国 Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002 HBV基因型的相关含义？ 与HBV基因型相关的有： 临床转归 （进展到肝硬化和肝 癌) 前C区突变的发生率 对于干扰素治疗的应答 Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002 疾病进展 急性HBV感染 90% 新生儿2530% 儿童 HBeAg阳性HBeAg阴性/抗HBe阳性 ALT HBV-DNA 正常/ 轻度慢性乙肝 中/重度慢性乙肝正常/轻度慢性 乙肝 无活动的携带者 状态 HBeAg阴性 的慢性乙肝 HBeAg阳性 的慢性乙肝 免疫耐受阶段 低病毒复制阶段再激活阶段 肝硬化无活动的肝硬化 免疫清除阶段 慢性乙肝感染的过程 中/重度慢性乙肝 肝硬化 HBeAg阳性HBeAg阴性/ anti-HBe阳性 HBV自然史：HBeAg阴性乙肝的形成 HBV感染 的阶段 复制/免疫耐受期 HBeAg 清除低复制期HBV再活化 野生型HBV 变异HBV Brunetto. J Hepatol 1991 慢性乙型肝炎的诊断和监测 筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性 确定HBV感染 评估 感染状态 (急性、恢复或慢性) 疾病的级别和阶段 监测 疾病进展 肝细胞癌的早期检出 治疗效果 治疗 预防HBV相关疾病的并发症 预防其它感染 感染复制 血清学诊断的 三个步骤 疾病活动 血清标志HBsAg、 抗-HBc、 抗-HBe HBeAg、 HBV DNA ALT 123 HBV感染的诊断：利用血清标志 急性自限与慢性乙型肝炎患者的病毒和生化标志模式 B 慢性HBV感染 抗原或抗体水平 Weeks since exposureYears since exposure 0510152048246810 HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe ALT Ganem, Prince. N Engl J Med 2004 A 急性自限性HBV感染 抗原或抗体水平 Weeks since exposureYears since exposure 0510152048246810 HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe ALT 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved HBeAg阳性慢性乙肝的典型病毒学和 生物化学标志 HBsAg 检测2次，间隔至少6个月 HBsAg两次均阳性 没有出现抗-HBs HBV DNA HBeAg 升高、波动、异常的ALT 慢性HBV感染 Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准 HBsAg阳性6个月以上 HBeAg阴性6个月以上 抗-HBe阳性6个月以上 血清HBV DNA可检测到 持续或间歇升高的ALT 排除肝病的其他原因 肝组织中有中到重度炎症坏死，与CHB相当 Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 以下考虑治疗： HBeAg阳性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN HBeAg阴性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN 以下考虑监测： HBeAg阳性、 HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN HBeAg阴性、 HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN 以下不需治疗: HBeAg阴性、 HBV DNA 12 x ULN，排除肝病的其他原因) 患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？ *肝活检在帮助决定是否治疗方面非常有用 Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) HBeAg阳性慢性乙型肝炎治 疗目标、策略和指南 HBeAg阳性乙肝治疗目标 短期可行目标： 推荐终点：HBeAg血清转换1 其它终点：HBV DNA抑制、ALT复常 长期目标 预防/终止/减轻 肝坏死 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC 最终目标 HBsAg血清转换 延长无疾患生存期 1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标 HBsAg血清转换: 认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关 代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的 相同的状态 HBsAg血清转换使CHB最接近治愈 但在较短时间内能实现转换的不常见 Ganem, Prince. N Eng J Med 2004 HBeAg血清转换: HBeAg阳性乙肝 持久缓解的标志 在慢性HBV感染过程，HBeAg存在与进展性肝脏疾病相关 HBeAg血清转换（HBeAg消失和抗-HBe出现）与以下相 关：15 HBV DNA降低，ALT复常 临床病情缓解 组织学上炎症活动度显著减轻 HBsAg血清转换 持续HBeAg血清转换（自发 或干扰素诱导611）明显有 利于长期转归（生存利益、无疾患生存期） 1. Realdi et al. Gastroenterology 1980; 2. Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; 3. Liaw et al. Gastroenterology 1983; 4. Chu et al Hepatology 1985; 5. Liaw et al Hepatology 1991; 6. Hsu et al. Hepatology 2002; 7. Lok et al. Gastroenterology 1993; 8. Niederau et al. N Eng J Med 1996; 9. Lau et al. Gastroenterology 1997; 10. Krogsgaard. J Viral Hep 1998; 11. Lin et al. Hepatology 1999 HBeAg血清转换后的转归 HBeAg血清转换 HBsAg消失/血清转换 病情缓解 防止HCC 生存期延长 Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986; Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996; Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004 84 Niederau et al. N Eng J Med 1996 病人生存率无并发症患者的比例 月月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 24364860728412243648607212 IFN治疗获得HBeAg 清除 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFN治疗未获得HBeAg清除 P=0.004*P=0.018* *According to the proportional hazards model 采用IFN治疗取得HBeAg 血清转换 能够改善临床结局 van Zonneveld. Hepatology 2004 治疗开始后的时间 (年) 4681012142 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HBeAg 应答 * 无HBeAg应答 HBsAg消失患者的比例 * 应答的定义标准为治疗的12个月内出现 HBeAg消失 50% HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答 IFN治疗后的长期转归 慢性乙肝的治疗策略 有期限的治疗 治疗后取得持续应答 实现这种策略最好应用IFN 为基础的方案 不需要持续用药的情况下，获得长期临床 收益 长期维持治疗 患者只要处于治疗中，HBV被有效抑制的 状态就能维持 实现这种策略最好应用核苷/核苷酸类似物 。 治疗一旦终止，复发率高 HBV DNA长期抑制能增加生存利益，但被 耐药风险所抵销 核苷核苷/ /核苷核苷 酸类似物酸类似物 干扰素 慢性乙肝治疗的选择 抗病毒作用 抗病毒作用 免疫调节作用 T辅助细胞 自然杀伤细胞 细胞毒性T细胞 抗原提呈细胞 B细胞 HBeAg阳性乙肝的现行治疗指南 1. EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines); 2. Liaw et al. J Gastroenterol Hepatol 2003 (APASL Guidelines); 3. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 三个公布指南的推荐内容存在细微的差异 推荐的一线治疗: EASL = IFN1 APASL = IFN 或 拉米夫定2* AASLD = IFN，拉米夫定或阿德福韦3 推荐的治疗终点: HBeAg血清转换3 * IFN用于 ALT 2-5 x ULN；拉米夫定用于ALT 25 x ULN和5 x ULN 改善临床结局的治疗策略 一线治疗 疗程明确，持续应答（长期缓解） 机会高 如聚乙醇化干扰素 -2a 或 IFN 理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性 生存 HBeAg 血清转换 是 否* 二线治疗 维持治疗 如核苷/核苷酸类似物 理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性 *or IFN contraindicated / not tolerated 有限的治疗期 更为持久的应答 (HBsAg消失/血 清转换) 不诱导抗药变异 药理学改进，能 做到1周1次给药 x与核苷酸类似物 相比，不良反应 较多 CHB现行治疗的优点和局限 比IFN更经济 (如果仅给药1年 ) 耐受性好 x持续应答虑 比IFN低 x长期治疗抗 药变异风险增加 对发生拉米夫 定抗药有效 诱导变异低 x比拉米夫定更 昂贵 x应答的持久 性，长期安 全性和 抗药 风险尚不清楚 拉米夫定阿德福韦 有限的治疗 期 更为持久的 应答 (HBsAg消失/血 清转换) 不诱导变异 x峰值相关的 不良反应 IFN派罗欣 HBeAg阳性乙肝应答预测的基线因素 1. EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines); 2. Marcellin. EASL 2002; 3. Craxi. J Hepatol 2003; 4. Erhardt. Hepatology 2000; 5. Hou. Hepatology 2001 对于常规IFN、拉米夫定和阿德福韦1,2 治疗前高ALT水平 对于常规IFN和拉米夫定的应答1 低治疗前HBV DNA 炎症坏死的程度高 成年人感染 针对常规IFN的应答1,35 基因型B (vs C) 基因型A (vs D) HBeAg阳性慢性乙型肝炎的核苷/ 核苷酸类似物治疗 单一作用模式 抑制病毒DNA多聚酶 目前已获得批准的 拉米夫定、阿德福韦 即将批准的 恩替卡韦 (和其它) 核苷/核苷酸类似物 拉米夫定 单一作用模式 以假核苷酸起作用 链终止 抑制病毒DNA多聚酶 拉米夫定 拉米夫定治疗期间HBeAg阳性乙肝患者 的应答 52 周对照 HBeAg血清转化1618%46% 血清HBV DNA消失*44%16% ALT复常4172%724% 组织学改善4956%2325% HBsAg消失10 x ULN) 在HBeAg阳性和阴性患者中，阿德福韦停药后血清 HBV DNA 水平回复到基线1 尽管近期资料提示，HBeAg血清转化在停药后能维 持，2 但HBsAg血清转化非常少见3 阿德福韦和停药 阿德福韦治疗慢性乙肝患者: 小结 优点 对拉米夫定耐药患者有效 对移植和HBV/HIV合并感染患者安全 口服给药 很少副作用 缺点 治疗结束时的应答率中等 持久治疗应答的证据不足 肾功能不全时需调整剂量1 停止治疗后ALT升高2 低水平的病毒抵抗3 1. Knight et al. J Hepatol 2002; 2. Zeng et al. AASLD 2004; 3. Xiong et al. EASL 2003 恩替卡韦 Chang et al. AASLD 2004 恩替卡韦 48 周 (EOT) 0.5 mg qd (n=354) 拉米夫定 48 周 (EOT) 100 mg qd (n=355) P 值 HBeAg 血清转化21%18%NS 检测不到HBV DNA* 69%38%500,000 copies/mL 血清 ALT: 2 x ULN 6 月 HBeAg-阳性 Anti-HBs-阴性 HBV DNA 500,000 cp/mL (COBAS AMPLICOR HBV MONITOR) 血清 ALT 1, 但 10 x 正常值 肝活检证实 慢性乙肝 Lau et al. AASLD 2004 主要排除标准 失代偿肝病 合并 HAV, HCV, HDV or HIV 研究前6个月以内开始抗病毒治疗 Lau et al. AASLD 2004 研究终点 主要终点 (随访结束后的标准) HBeAg 血清转化 HBV DNA 5 x ULN 派罗欣 +安慰剂 派罗欣 +拉米夫定 拉米夫定 ALT Lau et al. AASLD 2004 12/234/183/15 52% 22% 20% 23/7624/8217/73 30% 29% 23% 31% 28% 18% 22% 18% 18% 50/16243/15629/1622/92/113/17 基因型 派罗欣 + 安慰剂 派罗欣 +拉米夫定 拉米夫定 随访结束后的 HBeAg血清转化率 (72周) 与基因型的关系 HBeAg血清转化患者(%) Cooksley et al. EASL 2005 HBeAg血清转化患者(%) 37/7020/56 53% 36% 31% 24/78 28% 27% 17% 18% 21% 10% 随访结束后的 HBeAg血清转化 (72周) 与基线 HBV DNA 39/13840/14721/12311/6314/687/71 9.07 (1st Quartile)9.0710.2610.26 (4th Quartile) HBV DNA (log10 cp/mL) 派罗欣 + 安慰剂 派罗欣 +拉米夫定 拉米夫定 Cooksley et al. EASL 2005 随访（第72周）末的HBV DNA 105106 cp/mL) ALT升高/波动，伴有进行性炎症坏死和纤维化 临床转归不良 自发缓解罕见 发生肝硬化，临床失代偿和肝细胞癌（HCC） 机会更多 更为“难治” 对现行治疗应答率低 HBeAg阴性乙肝治疗的目标 短期可行目标 显著减少血清HBV DNA，ALT复常 长期目标 预防/终止/减轻 肝坏死 发展成肝硬化 诱导HBsAg血清转化 预防/减少临床并发症和延长生存期 Adapted from AASLD Guidelines Lok, McMahon. Hepatology 2004 IFN治疗HBeAg阴性乙肝患者的生存情况 Adapted from Papatheodoridis et al. J Hepatol 2001 年年 4681012142 IFN 治疗: 持续应答 未治疗 IFN 治疗: 无持续应答 P=0.027 SR vs non-SR P=0.019 SR vs non-SR P=0.048 SR vs untreated P=0.012 SR vs untreated 4681012142 患者生存的比例 无并发症患者的比例 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HBsAg血清转换：CHB治疗的最终目标 HBsAg血清转换1 : 认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关 代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状 态 HBsAg血清转换构成CHB最接近治愈的转归 但在较短时间内能实现转换的不常见 Ganem, Prince. N Eng J Med 2004 HBeAg阴性的慢性乙肝的治疗策略 有限期的疗程 治疗停止后的持续应答（长期缓解） 实现这种策略最好应用IFN为基础的方案 不需要持续用药的情况下，获得长期临床 收益 长期维持治疗 患者只要处于治疗中，HBV被有效抑制的 状态就能维持 实现这种策略最好应用核苷类似物。 治疗一旦终止，复发率高 HBV DNA长期抑制能带来生存利益，但被 药物耐药风险所抵销 核苷核苷/ /核苷核苷 酸类似物酸类似物 干扰素 CHB治疗的选择 抗病毒作用 抗病毒作用 免疫调节作用 T辅助细胞 自然杀伤细胞 细胞毒性T细胞 抗原提呈细胞 B细胞 HBeAg阴性乙肝的治疗指南 1. EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines); 2. Liaw et al. J Gastroenterol Hepatol 2003 (APASL Guidelines); 3. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 需要长期治疗 (12月) ，最理想的治疗期限不清楚13 一线治疗: EASL = IFN 1 APASL = IFN 或拉米夫定 2* AASLD = IFN、拉米夫定 或阿德福韦3* 治疗终点: 持续ALT复常 + 采用PCR检测不到HBV DNA3 * IFN或阿得福韦适合长期治疗的需求 * IFN 比拉米夫定有更好的持续应答 限定的治疗期限 更为持久的应答 (HBsAg消失/血 清转换) 不诱导抗药 药理学记录改进 ，能做到1周1次 给药 x与核苷酸类似物 相比，不良反应 较多 CHB现行治疗的优点和局限 比IFN更经 济 (如果仅给药 1年) 耐受性好 x应答的持久 性比IFN低 x长期治疗抗 药变异风险增加 对拉米夫定抗 药变异株有效 诱导变异低 x比拉米夫定更 昂贵 x应答的持久性 ，长期安全性 和 抗药风险尚 不清楚 拉米夫定阿德福韦 限定的治疗 期限 更为持久的 应答 (HBsAg消失/血 清转换) 不诱导突变 x峰值相关的 不良反应 IFN派罗欣 改善临床转归的治疗策略 一线治疗 疗程明确，持续应答（长期缓解） 率高 如聚乙醇化干扰素 -2a 或 IFN 理想的特性： 持续应答率高 明确的治疗期限 良好的安全性和耐受性 生存 HBeAg 血清转化 是 否* 二线治疗 维持治疗 如核苷/核苷酸类似物 理想的特性： 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性和耐受性 *or IFN contraindicated / not tolerated 核苷类似药物治疗HBeAg(-) 慢性乙型肝炎 单一的作用模式 病毒 DNA 聚合酶的抑制 现已批准的 拉米夫定、阿德福韦 正在研究的 恩替卡韦 （和其他） 核苷类药物 核苷类药物治疗期间 HBeAg (-)慢性乙肝的治疗 反应 拉米夫定阿德福韦恩替卡韦 52 周对照48 周对照48 周 治疗反应 HBV DNA 低于可测*4060%N/A51%0%91% ALT 复常6070%N/A72%29%84% 组织学改善60%N/A64%33%70% 反应持续90% 的HBsAg(-)病例 普通IFN治疗: HBsAg 清除 Manesis et al. Gastroenterology 2001; Lampertico et al. Hepatology 2003 IFN治疗 HBeAg(-) 慢性乙肝患者的生存率 Adapted from Papatheodoridis et al. J Hepatol 2001 年份年份 4681012142 IFN 治疗: 持续 应答 未治疗 IFN 治疗: 无持续应答 P=0.027 持续 应答 vs 无持续 应答 P=0.019 持续 应答 vs 无持续 应答 P=0.048 持续 应答 vs 未治疗 P=0.012 持续 应答 vs 未治疗 4681012142 患者生存率 无并发症的患者比率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 优点 双重作用机制 较确定的治疗持续时间: 12 个月 结束治疗后持续应答的概率20% HBsAg 清除的可能性 (在持续应答者中) 组织学改善 对病情预后和生存方面的积极作用 缺点 应答率不高 每周三次皮下注射较不方便 副作用较严重 不能用于失代偿性肝纤维化 普通IFN治疗: 概要 PEGASYS (聚乙二醇化alfa-2a干扰素 40KD) 治疗HBeAg(-)慢性乙肝 Volume 351 September 16, 2004 Number 12 Peginterferon Alfa-2a Alone, Lamivudine Alone, and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Patrick Marcellin, M.D., George K.K. Lau, M.D., Ferruccio Bonino, M.D., Patrizia Farci, M.D., Stephanos Hadziyannis, M.D., Rui Jin, M.D., Zhi-Meng Lu, M.D., Teerha Piratvisuth, M.D., Georgios Germanidis, M.D., Cihan Yurdaydin, M.D., Moises Diago, M.D., Selim Gurel, M.D., Ming-Yang Lai, M.D., Peter Button, M.Sc., Nigel Pluck, M.D., for the Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Study Group (聚乙二醇化alfa-2a干扰素 40KD) 治疗 HBeAg(-)慢性乙肝 100 mg 拉米夫定 qd 180 g 派罗欣 qw + 100 mg 拉米夫定 qd 180 g 派罗欣 qw + 口服安慰剂 qd 02448 24 week 随访 72 研究时间 随机分组 治疗至48周随访至72周 HBeAg(-)慢性乙肝患者以1:1:1比率随机分组 (n=537) HBeAg(-)慢性乙肝研究方案 Marcellin et al. N Eng J Med 2004 HBsAg(+) 6 个月 HBeAg(-)，anti-HBe(+) 6 个月 HBV DNA 100,000 拷贝/mL (COBAS AMPLICOR HBV MONITOR) 血清ALT 1 但 10 x 正常值 肝脏活检证明为慢性肝炎 入组标准 Marcellin et al. N Eng J Med 2004 代谢性肝病 混合感染 HCV, HDV 或 HIV 实验前6个月内接受过抗HBV 治疗 IFN治疗的标准禁忌症: 合并存在严重的生理/精神疾病 中性粒细胞计数 1500/cm3 血小板计数90,000/cm3 治疗前1年内酗酒和药瘾史 重要排除标准 Marcellin et al. N Eng J Med 2004 研究终点 主要终点终点(治疗结束后24周评估): ALT正常 (1 x ULN) HBV DNA 20,000 拷贝/mL (by COBAS AMPLICOR HBV MONITOR) 次要终点： HBsAg消失 HBsAg 血清转换 (HBsAg阴转/anti-HBs 出现) HBV DNA 400 拷贝/mL 组织学反应 (双份肝脏活检; Ishak 记分) Marcellin et al. N Eng J Med 2004 基线值 PEGASYS + 安慰剂 (n=177) PEGASYS + 拉米夫定 (n=179) 拉米夫定 (n=181) 男性, n (%)151 (85%)147 (82%)156 (86%) 人种 白种人, n (%) 亚洲人, n (%) 66 (37%) 107 (60%) 65 (36%) 111 (62%) 69 (38%) 111 (61%) 年龄 (岁)404140 平均体重 (kg)717071 平均 ALT水平 (IU/L) 94.490.8105.7 平均 HBV DNA 水平(log10 cp/mL)7.147.357.24 桥接纤维化/肝硬化31%22%29% 曾使用过 拉米夫定7 (4%)15 (8%)9 (5%) 曾使用过 IFN11 (6%)18 (10%)14 (8%) Marcellin et al. N Eng J Med 2004 59% 44% 患者(%) PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 拉米夫定 60% n=177n=179n=181 P=0.004 P=0.915P=0.003 治疗结束后24周 ALT 复常率 治疗结束后24周 (第72周) Marcellin et al. N Eng J Med 2004 患者 (%) n=177n=179n=181 43% 29% 44% P=0.849P=0.003 P=0.007 PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 拉米夫定 *应答： HBV DNA 20,000 cp/mL 治疗结束后24周 HBV DNA应答* 治疗结束后24周 (第72周) Marcellin et al. N Eng J Med 2004 36% 38% 23% 患者 (%) PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 拉米夫定 n=177n=179n=181 P=0.612P=0.002 P=0.011 *联合应答： ALT 正常和HBV DNA 20,000 cp/mL 联合应答* 治疗结束后24周 (第72周) Marcellin et al. N Eng J Med 2004 19% 20% 7% 患者 (%) PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 拉米夫定 n=177n=179n=181 P=0.909P0.001 P0.001 HBV DNA 400拷贝/mL 治疗结束后24周 (第72周) Marcellin et al. N Eng J Med 2004 P=0.030 P=0.007 P=0.029 PEGASYS 安慰剂 (n=177) PEGASYS + 拉米夫定 (n=179) 拉米夫定 (n=181) HBsAg 阴转, n (%)7* (4%)5* (3%)0 (0%) 血清转化, n (%)5 (3%)3 (2%)0 (0%) 治疗结束后24周 (第72周) HBsAg 阴转和血清转化 * 亚洲人 5 / 白种人 2 * 亚洲人 4 / 白种人 1 Marcellin et al. N Eng J Med 2004 29% 发生组织学发应德患者 (%) ALT 正常 生化学和病毒学反应以及组织学反应 (第72周) n=292n=245 52% 所有治疗组联合 n=208n=329 32% 56% HBV DNA 20,000拷贝/mL 正常不正常正常不正常 * 2 point reduction in total HAI score Marcellin et al. N Eng J Med 2004 HBeAg(-)慢性乙肝：结论 PEGASYS 单独治疗组与拉米夫定单独治疗组相 比，治疗结束后24周时的 ALT 和 HBV DNA 都显 示明显较高的应答率。 PEGASYS + 拉米夫定联合治疗组与 PEGASYS 单独治疗组相比并不能提高应答率。 研究支持PEGASYS 作为治疗HBeAg(-) 慢性乙 肝患者的一线用药。 Marcellin et al. N Eng J Med 2004 PEGASYS 在治疗 慢性乙型肝炎中的安全性和耐受性 研究中停药 停药原因 PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 拉米夫定 HBeAg(+) 慢性肝炎1n=271n=271n=272 安全性8 (3%)12 (4%)2 (1%) 非安全性9 (3%)6 (2%)12 (4%) HBeAg(-)慢性肝炎2n=177n=179n=181 安全性13 (7%)7 (4%)0 非安全性2 (1%)3 (2%)4 (2%) 1. Lau et al. AASLD 2004; 2. Marcellin et al. N Eng J Med 2004 严重不良事件* PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 拉米夫定 HBeAg(+) 慢性肝炎1 全身系统 至少发生一次不良事件的患者 n=271 12 (4%) n=271 16 (6%) n=272 5 (2%) HBeAg(-)慢性肝炎2 全身系统 至少发生一次不良事件的患者 n=177 9 (5%) n=179 12 (7%) n=181 5 (3%) * 治疗过程中以及一直到治疗停止后8周时发生的SAEs (包括死亡) 1. Lau et al. AASLD 2004; 2. Marcellin et al. N Eng J Med 2004 死亡 PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 拉米夫定 HBeAg(+) 慢性肝炎1 n=271 0 n=271 3* n=272 1* HBeAg(-)慢性肝炎2 n=177 1* n=179 0 n=181 0 * 联合治疗组有三例非治疗原因死亡 (两例死于车祸，一例死于房屋火灾引起的 感染性休克) *拉米夫定治疗组有两例在治疗停止后出现肝脏衰竭一例行肝移植，一例死亡 * 血栓性血小板减少性紫癜 1. Lau et al. AASLD 2004; 2. Marcellin et al. N Eng J Med 2004 PEGASYS 单独治疗慢性乙肝中 常见的不良事件* HBeAg(+)1 n=271 HBeAg(-)2 n=177 发热49%59% 乏力40%42% 头痛28%24% 肌痛26%27% 食欲不振15%18% 关节痛11%15% 脱发20%14% 腹泻10%11% 1. Lau et al. AASLD 2004; 2. Marcellin et al. N Eng J Med 2004 *与治疗有关 (10%发生率) 剂量调整 PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 HBeAg(+) 慢性乙肝1 需要调整治疗剂量的病人 n=271 124 (46%) n=271 127 (47%) 原因: 不良事件 实验室指标异常 ALT 异常 白细胞减少 血小板减少 20 (7%) 99 (37%) 33 (12%) 60 (22%) 25 (9%) 23 (8%) 102 (38%) 25 (9%) 70 (26%) 20 (7%) HBeAg(-) 慢性乙肝2 需要调整治疗剂量的病人 n=177 83 (47%) n=179 86 (48%) 原因: 不良事件 实验室指标异常 ALT 异常 白细胞减少 血小板减少 13 (7%) 65 (37%) 15 (8%) 30 (17%) 34 (19%) 23 (13%) 64 (36%) 6 (3%) 44 (25%) 22 (12%) 1. Lau et al. AASLD 2004; 2. Marcellin et al. N Eng J Med 2004 PEGASYS 在治疗慢性乙肝中的安全性 无论是HBeAg(+)或 HBeAg(-)的乙肝患者, 接受 PEGASYS治疗都有很好的耐受性，提前停药终止治疗的 比例均较低。 6% HBeAg (+); 8% HBeAg ( -) 放弃治疗的主要原因是不良事件的发生及实验