免疫学移植免疫ppt课件

移移 植植 免免 疫疫 河南科技大学免疫学教研室 李智涛 公元公元4 4世纪罗马教堂世纪罗马教堂 概概 述述 oo移植移植 TransplantationTransplantation oo 用正常的细胞、组织或器官置换病变的或用正常的细胞、组织或器官置换病变的或 功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重 建机体的生理功能的一种医疗手段。建机体的生理功能的一种医疗手段。 oo 是目前治疗多种是目前治疗多种终末期疾病的有效手段终末期疾病的有效手段。 oo 已经取得巨大进步已经取得巨大进步 n n 肾、心、骨髓和角膜肾、心、骨髓和角膜 5 5年生存率年生存率 70-90%70-90% oo 肾移植肾移植1010年生存率达到年生存率达到60%60% n n 肺和肝肺和肝 5 5年生存率年生存率 40-50%40-50% oo 移植物（移植物（graftgraft） oo 移植术中被转移的器官、组织和细胞移植术中被转移的器官、组织和细胞 oo 供者（供者（donordonor） oo 提供移植物（提供移植物（graftgraft）的个体）的个体 oo 受者（受者（recipientrecipient）/ /宿主（宿主（hosthost） oo 接受移植物的个体接受移植物的个体 移植的分类 oo 根据移植物的不同，分为根据移植物的不同，分为细胞移植细胞移植、组织组织 移植移植或或器官移植器官移植 oo 根据移植物植入体内的解剖位置，可分为根据移植物植入体内的解剖位置，可分为原原 位移植位移植，旁位移植旁位移植和和异位移植异位移植 oo 根据移植物来源和供受者之间的遗传背景的根据移植物来源和供受者之间的遗传背景的 差异，可分为差异，可分为自体移植自体移植(autograft)(autograft)、同同 基因移植基因移植(syngraft)(syngraft)、同种异基因移植同种异基因移植 (allograft)(allograft)、和、和异种移植异种移植(xenograft)(xenograft) 自体移植自体移植 同种同基因移植同种同基因移植 同种异基因移植同种异基因移植异种移植异种移植 移植物抗原刺激受者的免疫系统移植物抗原刺激受者的免疫系统/ /受者组织抗原刺激移受者组织抗原刺激移 植物中的免疫细胞诱发的免疫应答称为植物中的免疫细胞诱发的免疫应答称为移植排斥反应移植排斥反应 同种异型移同种异型移 植排斥反应植排斥反应 第一节第一节 同种异体移植排斥反应的类型同种异体移植排斥反应的类型 oo宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应（Host versusHost versus graft graft reaction,reaction,HVGRHVGR） n n 实质器官移植术后实质器官移植术后 oo移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（graft versusgraft versus hosthost reaction,reaction,GVHRGVHR） n n 骨髓移植后及胸腺、脾脏等移植术后骨髓移植后及胸腺、脾脏等移植术后 n n 供者供者T T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害 一、宿主抗移植物反应（一、宿主抗移植物反应（HVGRHVGR） o 实质性器官移植术后，受者免疫系统识别移 植物抗原并产生应答，进而发生的排斥反应 o 根据排斥反应发生的时间、强度、机制和病 理特征，将其分为：超急性排斥、急性排斥 和慢性排斥 超急性排斥（hyperacute rejection） o 数分钟24小时内 o 多见于反复输血、多次妊娠、长期血透或再 次移植 o 机制：事先存在同种异型抗原的抗体， AgAb 激活补体，损伤血管内皮，出血、水 肿、血管内凝血和血栓形成，移植物缺血、 变性和坏死 o 免疫抑制剂效果不佳 急性排斥（acute rejection） o 术后数天到2周出现，80-90%发生于术后 一个月内。最常见 o 移植物实质性损伤伴有大量巨噬细胞和淋巴 细胞浸润 o 以细胞免疫为主：T细胞通过直接识别的方 式被激活，CD8+ CTL为主，CD4+Th1介 导的迟发型超敏反应为辅 急性排斥（acute rejection） o 机制 n 受者CD8+CTL被激活，直接杀伤表达同种异型 MHC-抗原的移植物细胞 n 受者CD4+Th1被供者APC表面抗原肽-供者 MHC-复合物激活，型超敏反应性炎症 n 激活的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、NK和NKT细 胞参与损伤 n 后期，可产生抗体，激活补体，参与损伤 o 免疫抑制剂治疗 效果良好 慢性排斥（chronic rejection） o 移植术后数周，数月甚至数年 o 在急性排斥基础上产生，病程缓慢，移植器 官的功能进行性衰退，甚至丧失 o 病理：组织细胞损伤、纤维增生、血管内膜 平滑肌及内皮增生引起血管狭窄，器官功能 丧失 o 免疫抑制剂效果不佳 慢性排斥（chronic rejection） o 免疫损伤机制：血管慢性排斥，血管内皮损伤 n 受者CD4+Th1细胞通过间接识别机制被血管内皮细 胞HLA激活，引起超敏反应；Th2细胞辅助B细胞产 生抗体，引起血管内皮损伤 n 急性反应反复发作，轻微损伤内皮细胞并分泌多种生 长因子，增生，血管硬化 o 非免疫机制：诱因：供者年龄过大，过小并发 症（感染，高血压，糖尿病）缺血时间长及再灌注 损伤免疫抑制剂的毒副作用 二、移植物抗宿主反应（二、移植物抗宿主反应（GVHRGVHR） o 骨髓移植后及胸腺、脾脏和新生儿接受大量 输血等移植术后 o 发生后一般难以逆转 o 发生GVHR的条件 n 受者与供者间HLA或mHA型别不同 n 移植物中含有足够数量的免疫细胞，尤其是成 熟T细胞 n 移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下状 态（被抑制或免疫缺陷） 移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（GVHRGVHR）机制）机制 o GVHR的发生机制 n 诱导GVHR发生的抗原（HLA，mH） HLA-C ，DQB1，HA-1 n 损伤机制：骨髓移植物中成熟T细胞被宿主的异 型组织相容性抗原激活，增殖分化为效应T细胞 ，循环至全身，攻击宿主组织和器官 n 引起宿主皮肤、肠道和肝脏等多器官上皮细胞 坏死，皮肤肠道粘膜剥脱，继发感染。多器官 纤维化和萎缩，功能进行性丧失，危及生命。 三、排斥反应的特殊情况三、排斥反应的特殊情况 o 机体的某些部位易于接受同种乃至异种组织 器官移植，而不发生或仅发生轻微的排斥反 应，这些部位成为免疫赦免区（ immunologically privileged site） o 角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、某 些内分泌腺、胸腺 免疫赦免区的机制 o 缺失输入血管或淋巴管 o 特殊的屏障：如血脑屏障 o 免疫原性较弱：如软骨 o 组织细胞高表达FasL 第二节第二节 同种异体移植排斥反应的发生机制同种异体移植排斥反应的发生机制 一、引起同种异型移植排斥反应的抗原 o 主要组织相容性抗原（MHC） o 次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen，mHA抗原 ） n 性相关的mHA抗原 n 常染色体编码的mHA抗原 o 其它参与排斥反应的抗原 n 人类ABO血型抗原 n 组织特异性抗原 二、同种异型抗原识别机制二、同种异型抗原识别机制 oo特点特点 oo 具有特异性和免疫记忆具有特异性和免疫记忆 oo 主要由主要由MHCMHC分子诱导产生分子诱导产生 oo 主要由主要由T T细胞介导细胞介导 6天 移植后6天 识别同种异型抗原的细胞 o 受、供者双方的APC、T和B细胞 o 供者的APC、T和B细胞被称作过客白细胞 （passenger leukocyte） 间接识别 o 受者T细胞对自身APC提呈的供者MHC同种 异型抗原肽的识别方式 o 持续时间长，主要在急性排斥反应的中晚期 及慢性排斥中起主要作用 o CD4+Th1细胞引起迟发型超敏反应 o CD4+Th2细胞协助B产生抗体 o CD8+T细胞不起作用，自身MHC限制性 识别方式识别方式 间接识别间接识别 直接识别 o 受者的同种反应性T细胞可以直接识别供者 APC表面呈现的MHC分子，产生免疫应答引 发排斥反应，是一种移植所特有的抗原提呈 和识别方式 o 特点：发生快，强度大。在早期急性反应中 起主要作用 o CD8+CTL细胞起主要作用 直接识别直接识别 受者受者T T细胞细胞 自身自身MHCMHC分子分子 抗原肽抗原肽Y Y 同种同种MHCMHC分子分子 抗原肽抗原肽X X TCRTCR对同种对同种MHCMHC分子间交叉识别分子间交叉识别 同种抗原反应性的同种抗原反应性的T T细胞克隆约占细胞克隆约占T T细胞库总数的细胞库总数的 1 1-10-10 受者受者T T细胞细胞 效应机制 o 细胞免疫效应 o 体液免疫效应 o 非特异性效应 防治原则防治原则 oo选择合选择合ABOABO血型抗原一致血型抗原一致适供者适供者 oo使用免疫抑制药物使用免疫抑制药物 oo 环磷酰胺、环磷酰胺、CsACsA、FK506FK506、mAbmAb（Anti-CD3Anti-CD3、CD25CD25、CD4CD4、 CD8CD8、AMAM、TCRTCR） oo诱导免疫耐受诱导免疫耐受 oo 大量输入可溶性供者大量输入可溶性供者MHCMHC分子或其中的关键性基序，诱分子或其中的关键性基序，诱 导特异性导特异性T T细胞凋亡乃至耐受细胞凋亡乃至耐受 oo 大量输入可溶性大量输入可溶性CTLA-4CTLA-4，以阻断，以阻断B7B7与与CD28CD28的相互作用，的相互作用， 诱导诱导T T细胞无能细胞无能 oo 阻断协同刺激分子诱导阻断协同刺激分子诱导T T细胞无能细胞无能 o 移植物和受者的预处理 o 移植后免疫监测 ABOABO血型抗原一致血型抗原一致 细胞毒试验细胞毒试验 受者血清受者血清+供者细胞供者细胞 HLAHLA配型配型 主要做主要做HLA-DRHLA-DR、AA、BB MHCMHC与移植排斥反应与移植排斥反应 0 20 40 60 80 100 06122436 术后时间术后时间 存活率 供者与受者相差一个供者与受者相差一个HLAHLA基因基因 供者与受者相差两个供者与受者相差两个HLAHLA基因基因 3 3位点位点6 6个基因均匹配时，移植肾的个基因均匹配时，移植肾的1010年存活率为年存活率为62%62%， 5 5基因为基因为47%47%，4 4基因为基因为45%45%，3 3基因为基因为40%40%，无，无1 1匹配时为匹配时为 33%33%，说明，说明HLAHLA配型可减少移植物的同种异型抗原性，配型可减少移植物的同种异型抗原性， 有助于提高移植物的长期存活率有助于提高移植物的长期存活率 HLA-AHLA-A、B B、DRDR配型与肾移植术后配型与肾移植术后1010年存活率年存活率 6 6基因基因 5 5基因基因 4 4基因基因 3