4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成及构效关系研究进展(1)

4-4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成及构甲氧羰基芬太尼类化合物的合成及构 效关系研究进展效关系研究进展(1)(1) 【摘要】芬太尼类化合物有很高的镇痛活性，4-甲氧羰基 芬太尼是其中镇痛活性最强的化合物，其镇痛活性为吗啡 的 10031 倍，过去的几十年，该类化合物的合成、镇痛活 性及构效关系的研究引起了极大的关注，本文综述了 4-甲 氧羰基芬太尼类化合物的研究进展。 【关键词】 药物化学；构效关系；综述；4-甲氧羰基芬太尼；合成方 法；镇痛活性 Synthesisandstructure- activityreactionshipof4- methoxycarbonylfentanylderivatives 【Abstract】Thefentanylderivativeshavepowerfulanalg esicgreatestcompoundis4- methoxycarbonylfentanylanditsanalgesicactivityis100 31thepastseveraldecades，peoplehavegreatinterestins ynthesis，analgesicactivityandstructure- activityrelationshipof4- methoxycarbonylfentanylthispaper，theresearchprogre ssof4- methoxycarbonylfentanylderivativeswassummarized. 【Keywords】medicinalchemistry;SRA;review;4- methoxycarbonylfentanyl;synthesis;analgesicactivity 20 世纪 60 年代初 Janssen 等首次报道了新型强效 镇痛药芬太尼1 ，此后对该类镇痛药的研究及应用受到 了极大的重视。XX 年俄罗斯在莫斯科轴承厂文化宫解救人 质时，就使用了芬太尼类强效镇痛性失能剂。芬太尼是著 名的高效麻醉性镇痛药，具有镇痛强度高、作用迅速和持 续时间短等特点。芬太尼类化合物是专一性的 型阿片受 体激动剂，早在 20 世纪 90 年代中国科学院上海药物研究 所对 型阿片受体激动剂和阿片非成瘾性强效镇痛剂做过 大量的研究26 ，作为 型阿片受体的芬太尼类似物 近年来国外做过很多研究710 。在芬太尼的 3 位上引 入甲基或在 4 位上引入酯基、醚基或羰基，均能使镇痛活 性大为增加1113 ，其中 3-甲基芬太尼、4-甲氧羰基芬 太尼、羟甲芬太尼、卡芬太尼和舒芬太尼等即为这些结构 改造系列中的代表性药物。一些 4 位取代的芬太尼类衍生 物，如 4-甲氧羰基芬太尼是镇痛活性最强的类型之一，镇 痛活性为吗啡的 10031 倍14，15 ，本文叙述了过去关于 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的相关研究进展。 14-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成方法 在过去的几十年，合成了一系列 4-甲氧羰基芬太 尼类化合物，现将有代表性的合成路线列出如下。 卢志英16等人以 1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原 料合成了 4-甲氧羰基芬太尼如图 2 所示，从第二个化合物 到目标化合物产率较低，Douglass17等人对其进行了 改进。 温素姐18等人以 1-苯乙基 4-哌啶酮为主要原料合成了 4-甲氧羰基芬太尼类化合物如图 3。 以上两种方法均是以 1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原 料，经过氰胺化、水解及酯化等多步反应得到各自的最终 产物，二者在反应过程中起始原料相同，第一步和第二步 的反应不同，从而导致最终产物也不同，但它们均为 4-甲 氧羰基芬太尼类化合物。 温素姐18，19等人以 1-苯乙基-4-哌啶酮盐酸 盐为主要原料合成 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的路线如图 4。 以 1-苯乙基-4-哌啶酮或其盐酸盐为主要原料，经 过加成、水解、酯化等多步反应得到各自的最终产物，由 于二者第一步和第二步反应不同，导致最终产物也不同。 但从和的反应来看，无论以 1-苯乙基-4-哌啶酮还是 1-苯 乙基-4-哌啶酮的盐酸盐为起始原料，只要在第一步反应中 使用氰化钾和有机胺反应都会得到类似的产物，第二步在 硫酸的条件下水解得到酰胺；如果在第一步反应中使用氰 化钾和无机铵反应都会得到相应的环状化合物，第二步在 氢氧化钡的条件下水解，直接得到羧酸。 易毛20等人合成 4-甲氧羰基芬太尼的路线如 图 5 所示。 Paul21，22等人在前人以 1-苄基-4-哌啶酮为 主要原料合成 1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼的基础上，进行 了适当的改进，使得产率提高，合成路线如图 6。 不使用 1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料，易毛等人 合成得到 4-甲氧羰基芬太尼的卤化盐形式，Paul 等人以 1- 苄基-4-哌啶酮为主要原料最终也得到 1-苯乙基-4-甲氧羰 基芬太尼，可见合成 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的方法并 不是唯一确定的。 24-甲氧羰基芬太尼类化合物的镇痛活性及其构 效关系 在芬太尼分子中，4 位引入某些极性基团（如甲氧 羰基、甲氧甲基等）均能导致镇痛活性显著提高，量子化 学计算和 X 光晶体结构研究认为，这些基团引入后提高活 性的主要原因是它们改变了分子的构象和活性部位的电子 结构从而有利于与受体的结合2325 ，因而，在 4-取代 基部位增加新的负电势区域，镇痛活性会增强。4-甲氧羰 基芬太尼类化合物中，4 位羰基是 4-甲氧羰基芬太尼类化 合物与阿片受体作用的一个重要活性部位26 。在哌啶环 构象限定的化合物中27 ，其构象与芬太尼晶体结构相一 致，哌啶环的活性构象为椅式构象，有人认为 1 位与 4 位 侧链上的两个苯基是产生强效镇痛活性的重要结构要素之 一19 ，4-N-丙酰基中的乙基部位被某些基团取代后也能 保持或增强镇痛活性28 ，以下分别讨论改变这三个部位 取代基对镇痛活性的影响。 R1 不同的芬太尼类化合物的 ED50 和镇痛活性 芬太尼 1 位伸展的苯乙基构象是药理学活性构象， 但 1-苯基被其他芳环替代仍能保持强效活性，被某些烃 基（特别是某些取代乙烯基）替代也能保持高效镇痛活性 13 ，表 1 列出了具有不同取代基 R1 的 4-甲氧羰基芬太 尼类化合物的 ED50 及其镇痛活性并与吗啡做了比较1 ， 其中 R1 为杂环取代基时，早在 20 世纪 90 年代29已合 成几十个化合物，其镇痛活性均比吗啡强。表 1R1 不同的 芬太尼类化合物的 ED50 和镇痛活性（略） 表 1 中列出的数据，是选择 1822g 健康成年雌 性小鼠进行药理试验，腹腔给药，用热板法测定的各化合 物的镇痛活性。并用李-威氏法计算镇痛作用的半数有效剂 量 ED50，从表 1 中可以看到，哌啶环 1 位取代基中 位上 基团的结构与性质对镇痛活性有显著影响，一系列取代烯 丁基化合物显示了很强的镇痛活性。烯丁基的乙基链上引 入甲基，镇痛活性略有降低，而双键上引入甲基或氯原子 能保持或增强活性，1-苯乙基的苯环