心房颤动患者心房纤维化分子基础的临床研究柯丹

武警福建总队医院 心房颤动患者心房纤维化 分子基础的临床研究 柯 丹 2009.11.21 前 言 房颤是临床最常见的一种持续性心律失常，其始动因 素和维持因素尚不明确。 心房间质纤维化是房颤发生、维持的一个重要因素 。心肌间质纤维化主要表现为心肌间质中胶原沉积 增多，各型胶原比例失调和排列紊乱。 胶原是心肌最主要的细胞外基质蛋白，心肌间质约 85%由I型胶原和III型胶原构成，降解胶原的最主要 蛋白酶系是基质金属蛋白酶（MMPs）。 研究目的 v 通过检测风湿性心脏瓣膜病房颤患者心房组 织I型胶原、III型胶原、基质金属蛋白酶-2(MMP -2)及其内源性抑制剂TIMP-2的mRNA的表达改变 ，探讨房颤患者心房纤维化的分子机制及其在房 颤发生、维持中的作用。 研究对象 73例风湿性心瓣膜病接受开胸换瓣手术患 者，男性31例，女性42例，年龄16-59（ 41.7911.49）岁。分三组：窦性心律组34例， 阵发性房颤组9例，慢性房颤组30例。术中取其 右心耳组织用于研究。患有甲状腺功能亢进、高 血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病及 其他心脏病、年龄超过60岁和近期内服用了ACEI 和ARB类药物的病例不纳入本研究。 研究方法 半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR) 应用RT-PCR方法，测定心房组织中I型胶 原、III型胶原、MMP-2/TIMP-2的mRNA水平。 统计学处理 各组数据以均数标准差()表示，各项 指标组间比较采用单因素方差分析，各项指标 间的数量关系采用直线相关分析。统计处理均 由SPSS11.5软件包完成，P0.05有统计学意义 。 结 果 研究对象一般资料的比较 房颤患者左心房明显扩大，各组患者间其 他临床资料如性别、年龄、左室射血分数和心 功能NYHA分级等无明显差异 I型胶原、III型胶原的基因转录 各组间I型胶原mRNA转录水平的比较 M A B C A.窦律组 B.PAF组 C.CAF组 -actin -Col-I 0.44 0.55* 0.62* 各组间III型胶原mRNA转录水平的比较 -actin -Col- M A B C 1.6 1.7 1.77 MMP-2/TIMP-2的基因转录 MMP-2的基因转录 -actin -MMP-2 M A B C 0.50 0.64* 0.72* TIMP-2的基因转录 -actin -TIMP-2 M A B C 1.12 0.94 0.81* 相关性分析 MMP-2的mRNA水平与TIMP-2的mRNA水平呈 明显负相关 ，与I 型胶原、左心房内径、房 颤持续时间呈明显正相关 讨 论 阵发性房颤患者、持续性房颤患者心房组织中I 型胶原mRNA表达显著增加，且与心房大小、房颤持 续时间呈明显正相关。III型胶原的mRNA表达在窦 性心律、阵发性房颤、持续性房颤三组患者中虽有递 增，但差异无显著性。结果提示风心病房颤患者心房 纤维化可能与型胶原基因转录水平上调，合成分泌 型胶原增多，导致心房组织中胶原的异常堆积有关 ，而III型胶原在心房纤维化的过程中可能不起主要 作用。 房颤患者左心房内径增大，心房组织中I 型胶原的mRNA表达与心房大小呈正相关，表 明左房容积负荷或机械负荷的增加可能是心房 胶原重构的另一原因，扩大的心房能容纳更多 的折返子波从而促使房颤的发生和维持，这也 是房颤发生的另一个病理基质。 房颤患者心房组织中胶原重构的机制 u 胶原代谢异常是心血管系统发生纤维化的重要原 因。有研究表明房颤患者心房组织中胶原表达明显增 加，且与房颤时程及心房内径密切相关，但迄今为止 ，对于房颤患者心房中胶原过度合成的详细机制还知 之甚少。 明胶酶在ECM胶原重构过程中的重要作用 uMMP-2属MMPs家族中的两种明胶酶之一，其作 用底物是明胶、变构的胶原和基膜成分，能降 解I、II、III型胶原，在ECM胶原重构过程中 具有重要作用。 uTIMPs家族是MMPs的内源性特异性抑制剂。 TIMP-2对除MMP-9外的所有MMPs都有抑制作用 ，它也是MMP-2的特异性抑制剂 房颤患者心房中胶原过度合成的机制 房颤组患者MMP-2的mRNA表达增加，且与TIMP-2的 mRNA水平呈明显负相关 ，与I 型胶原、左心房内径 、房颤持续时间呈明显正相关。 明胶酶可能通过基因转录、蛋白表达、活性增高三个 不同水平作用于房颤患者心房组织中的胶原代谢过程 ，使正常的胶原过度降解，心房肌细胞间连接结构缺 失，从而导致心房扩大，与此同时，失去正常细胞外 基质的心肌细胞间隙被其它的纤维组织填充，纤维化 逐渐加重。 房颤患者心房纤维化过程的根本分子 机制之一可能源于