pegaptanib治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床研究(1)

PegaptanibPegaptanib 治疗湿性年龄相关性黄斑变治疗湿性年龄相关性黄斑变 性的临床研究性的临床研究(1)(1) 【摘要】年龄相关性黄斑变性（age- relatedmaculardegeneration,AMD）是发达国家老年人的 主要致盲眼病，脉络膜新生血管 （choroidalneovascularization,CNV）的形成是湿性 AMD 患者丧失视力的主要原因。CNV 的发生机制尚不清楚，已证 实血管内皮生长因子是诱发 CNV 的关键因素之一。 Pegaptanib 作为眼科领域应用的第一种 VEGF 抑制剂，通过 抑制 CNV 形成和血管渗漏，对湿性 AMD 已初步显示出较传 统疗法更优越的治疗效果。随着对 CNV 发生机制的深入研 究，针对病因进行治疗，将有可能更加有效的防治湿性 AMD 等 CNV 相关疾病。 【关键词】年龄相关性黄斑变性 VEGF 抑制剂 PegaptanibMacugenEYE001NX1838 0 引言 年龄相关性黄斑变性（age- relatedmaculardegeneration,AMD）是发达国家老年人最 主要致盲眼病之一，临床分为干性和湿性两型，其中湿性 AMD 是指多种因素诱导了黄斑部视网膜下脉络膜新生血管 （choroidalneovascularization,CNV）的生成，继而引起 出血、渗出等病理改变。虽然湿性 AMD 仅占 AMD 发生率的 10%，但 90%严重视力丧失的 AMD 患者与此型有关，且病程 进展迅速1,2。因此，如何有效抑制 CNV，进而防治湿性 AMD 已成为研究热点。目前临床上普遍应用的激光光凝术、 经瞳孔温热疗法和光动力疗法等治疗手段均以破坏已形成 的 CNV 为目的，效果有限。只有针对 CNV 病因的有效治疗 才有望最终征服 AMD 及其他 CNV 相关疾病。 血管内皮生长因子是最重要的促血管生成因子之一， 在 CNV 的发生中也发挥着重要的作用3，因此针对 VEGF 而抑制 CNV 也早已成为 AMD 等 CNV 相关疾病的防治策略。 Pegaptanib 是一种人工合成的抗 VEGF 的 RNA 适配子，也是 首个治疗湿性 AMD 的血管抑制剂，于 XX-12 通过美国食品 与药物管理局认证，批准的使用剂量为，采用玻璃体内注 射的给药方式，间隔 6wk 可进行重复治疗4，临床应用以 来已取得初步成效。本文综述 Pegaptanib 的研发过程和临 床试验的主要结果。 1Pegaptanib 的结构与药理特性 在研发过程中 Pegaptanib 曾先后被称为 NX1838 和 EYE001，其商品名为 Macugen，是一种含 28 个核苷酸的 RNA 寡核苷酸适配子，它的三维空间结构使其易于与特异性 靶分子相结合5。经过修饰，Pegaptanib 的核糖框架可对 抗内源性核酸内切酶和外切酶的降解。两个 20ku 的聚乙二 醇基团与赖氨酸残基上的 2 个氨基共价结合，能够稳定其 空间构象，增强代谢动力学特征，延长药物在玻璃体内的 半衰期6。Pegaptanib 分子量为 50ku，渗透压 280360mOsm/kg，pH 值 67。分子式为： C294H342F13N107Na28O188P28C2H4On。其结构式如图 1。 图 1Pegaptanib 的分子结构式 Pegaptanib 是一种选择性的 VEGF 拮抗剂，对 VEGF165 具有特异性和高亲和力。在对体外培养的人脐静脉内皮细 胞，NX1838 可以阻止 VEGF165 与受体（VEGF-R1,VEGF- R2,Npn-1）结合，阻断 VEGF165 介导的信号转导、钙动员， 从而抑制内皮细胞的增生、血管渗漏和新生血管的形成7。 动物实验也表明，EYE001 可特异性抑制鼠 VEGF164，阻碍 病理性新生血管的形成8。 药代动力学研究显示，玻璃体内注射 Pegaptanib 后， 药物可缓慢进入全身血液循环。向兔双眼玻璃体内注射放 射标记的 NX1838 后 24h，玻璃体内初始含量约 350ng/L，28d 时降至/L；血浆终末半衰期为 84h。猴单次 静脉内注射 1mg/Kg 的 NX1838，最大血浆药物浓度为/L，清 除率/h，药物半衰期为；皮下注射后药物半衰期为 12h9。 另一项研究同样显示玻璃体内注射的 NX1838，28d 后在玻 璃体内仍可检测到药物活性10。玻璃体内注射，1 和 2mg 的 Pegaptanib，血浆半衰期分别为，和。临床前实验数据 显示，Pegaptanib 由核酸内切酶和核酸外切酶代谢，原药 及其代谢产物主要经尿液排泄4,11,12。 2 临床试验 I 期临床试验动物实验表明，Pegaptanib 对实验性视 网膜新生血管和角膜新生血管等均有抑制作用，为 Pegaptanib 进入临床试验治疗 CNV 相关疾病奠定了基础 13,14。I 期临床试验对药物在人体内的安全性和药物代 谢动力学特征进行了评估与测定。一项 IA 期临床试验共纳 入 15 例因湿性 AMD 所致中心凹下 CNV 的患者，给予玻璃体 内注射 3mg 的 EYE001。患者对 EYE001 的耐受性良好，观察 过程中未发现与药物相关的副作用，80%的患者注射后 3mo 视力稳定或改善，%视力提高 3 行以上13。另一项 I 期临 床试验纳入 37 例 CNV 患者，给予玻璃体内注射 3mg 的 Pegaptanib，间隔 6wk，共治疗 5 次，观察 30wk，评估 Pegaptanib 的安全性与药代动力学特征。观察过程中未检 测到抗 Pegaptanib 的 IgG 抗体，未发现血压升高、蛋白尿 等与药物相关的全身副作用，多数患者发生的眼部轻中度 副作用主要与玻璃体内注射的操作有关。患者的平均血浆 药物峰浓度约 75g/L，血药浓度-时间曲线下面积平均为 25mg/，血浆半衰期为 104d15。 II 期临床试验 I 期临床试验表明，人体对单次玻璃体 内注射 Pegaptanib 的耐受性良好。多中心、开放的 II 期 临床试验则对多次玻璃体内注射 Pegaptanib 的短期安全性 进行了评估16。21 例因湿性 AMD 所致中心凹下 CNV 的患 者参与了该项试验，纳入标准为受试眼视力低于，对侧眼 视力高于，中心凹下活动性 CNV 小于 12PD。将受试者分为 两组，第 1 组是对 CNV 分型无限制的患者，给予玻璃体内 注射 3mg 的 Pegaptanib；第 2 组是典型性为主型 CNV 患者 （n=11） ，在 Visudyne 光动力疗法（PDT）治疗 5d 后，进 行玻璃体内注射 Pegaptanib 的联合治疗。研究者可根据病 情再次进行 PDT 治疗。受试者每 28d 玻璃体内注射 1 次 Pegaptanib，共治疗 3 次。观察中若有 3 例以上的患者发 生与药物相关的副作用，则统一将药物减量至 2mg；若仍有 类似情况，则减至 1mg。 患者对多次玻璃体内注射 Pegaptanib 的短期安全性良 好，观察过程中未发现与药物相关的严重副作用，无 1 例 受试者因药物毒性而采用药物减量方案。眼底照相和荧光 素血管造影均未发现药物对视网膜和脉络膜血管具有毒副 作用。试验结束时，第 1 组有%的患者视力稳定或改善，% 视力提高大于 3 行字母；第 2 组患者中 90%视力稳定或改善， 60%视力提高大于 3 行，有 40%的患者接受了第 2 次 PDT 治 疗。由于此项试验缺乏对照，样本量过小，观察时间短， 因此还不能做出药物有效的结论，但对比其他治疗方法， 如单独使用 PDT 治疗等的临床试验结果（%的患者视力稳定 或改善，治疗后 3mo 视力提