培训资料王树森乳腺癌内分泌治疗

乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗 王树森 中山大学肿瘤医院内科 主要内容主要内容 v概况 v乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗 v早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗 v复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分 泌治疗 概况概况_ _内分泌治疗是乳癌综合治疗的重要组成部分 内分泌治疗是乳癌综合治疗的重要组成部分 化疗 手术 放疗 内分泌 生物靶向 乳腺癌内分泌治疗的范畴乳腺癌内分泌治疗的范畴 v乳腺癌的内分泌治疗即应用手术、放疗 或者药物，降低体内雌激素水平或者阻 断雌激素和激素受体的结合，从而阻断 雌激素对激素依赖性乳腺癌细胞增殖的 促进作用，达到抑制肿瘤生长的目的。 Pre/Pre/PoPostmenopausal oestrogen productionstmenopausal oestrogen production LHRHLHRH (hypothalamus)(hypothalamus) ACTHACTH AdrenalAdrenal glandsglands Pituitary Pituitary glandgland Androgens Oestrogens Androgens Oestrogens Peripheral Peripheral conversion conversion (aromatase enzyme)(aromatase enzyme) AIs ACTH, adrenocorticotrophicACTH, adrenocorticotrophic hormonehormone; LHRH, luteinising hormone-releasing hormone 促性腺激素促性腺激素 (FSH + LH)(FSH + LH) TAM LHRH-A 乳腺癌内分泌治疗的百年历史乳腺癌内分泌治疗的百年历史 v1896年Beatson用卵巢切除治疗晚期 乳癌 v1977年FDA批准三苯氧胺上市 v20世纪90年代后第三代芳香化酶抑制 剂逐渐用于乳癌的治疗 判断对内分泌治疗有效的临床指标判断对内分泌治疗有效的临床指标 vER/PR状态：阳性预测疗效 v年龄大：受体阳性的机会大 v无瘤间隔时间长 v转移病灶的数目少 v过去内分泌治疗有效 激素受体（激素受体（ER/PRER/PR）的检测）的检测 标本的质量，处理，制作， 检测评分的标准：1%或10%? 只有%来表达,医 生才能更好的判断患者可能获益的大小,制定 方案.需要了解你所在单位激素受体阳性的评 价标准,仍有许多单位以10%为阳性. 主要内容主要内容 v概况 v乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗 v早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗 v复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分 泌治疗 NSABP-P1 NSABP-P1 研究研究 v13388例志愿者入组,安慰剂组6707名 ,TAM组6881名,口服TAM 20mg,持续5年 v结果:侵润性乳癌TAM组2.2%,安慰剂组 4.34%,p=0.001;非侵润性乳癌TAM组35例 ,安慰剂组69例,p1.66% 既往ADH, ALH, LCIS 既往DCIS乳房切除术 v 除外BRCA1和2突变携带者 v 除外DCIS乳腺肿块切除术 v 除外有乳腺癌史或其他病史的妇女 阿诺新降低浸润性乳腺癌发病风险阿诺新降低浸润性乳腺癌发病风险65%65% vMA comments v降低65%发 病风险 vGoss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, et al. N Engl J Med, 2011 NCIC CTG MAP.3: SafetyNCIC CTG MAP.3: Safety v No increase in incidence of SAEs with exemestane over 3 yrs, including fractures, osteoporosis, CV toxicity, or second malignancies v Authors conclude: exemestane is an option for prevention of breast cancer in postmenopausal women Goss PE, et al. ASCO 2011. Abstract LBA504. Goss, PE, et al. N Engl J Med. 2011;Epub ahead of print. Adverse Event (All Grades), %Exemestane (n = 2240)Placebo (n = 2248)P Value Hot flashes4032only One+ TAM only One（绝经前）（绝经前） v* Buserelin vTam (n=54) v28% v5.6 v2.9 v p LHTHLHRH + TAM LHTH vLHRHa + tamoxifen (n=250) vLHRHa (n=256) v100 v80 v60 v40 v20 v0 v0v2v4v6v8 v10 v12 vYears vOS (%) v100 v80 v60 v40 v20 v0 v0v2v4v6v8 v10 v12 vYears vPFS (%) vMedian follow-up of 6.8 years v Median PFS vLHRH5.4 months vLHRH + tam 8.7 months v HR =0.70; P 诺雷得诺雷得+ +他莫昔芬他莫昔芬 vMilla-Santos A et al, S32. vOR= 0.28 vP = 0.0023 vPD v 缓解率 % v53% v80% v0% v20% v40% v60% v80% v100% v他莫昔芬 v阿那曲唑 vOS (月) v14.3 v18.9 v0 v5 v10 v15 v20 v他莫昔芬v阿那曲唑 v HR=0.4 1 v P=0.00 01 AIs + OS也是绝经前MBC一种合理选择。 绝经后晚期乳癌的内分泌治疗绝经后晚期乳癌的内分泌治疗 vTAM vAI vFASLODEX AIs vs TAM in MBCAIs vs TAM in MBC Steroidal AIs after progression Steroidal AIs after progression on a nonsteroidal AI on a nonsteroidal AI 0020/00210020/0021研究：芙仕得研究：芙仕得250250 vs. AI vs. AI vRobertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238. vHR=0.95 v95%CI=0.821.10 vP=0.48 v中位TTP (中位随访15.1个月) v芙仕得 (n=428) 5.5 个月 v瑞宁得 (n=423) 4.1 个月 v0.0 v0.2 v0.4 v0.6 v0.8 v0 v200v400 v时间 (天) v无进展比例 v1.0 v600v800v1000v1200 CONFIRMCONFIRM研究：研究：芙仕得芙仕得500500 vs vs 25250 0 v0 v3 v6 v9 v12v15v18v21v24v27v30v33v36v39v42v45 v0.0 v0.1 v0.2 v0.3 v0.4 v0.5 v0.6 v0.7 v0.8 v0.9 v1.0 vPFS v时间时间 (月) v500m g v250m g vHR=0.80 v95% CI：0.68-0.94 vP=0.006 vDi Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. 500mg 250mg 中位PFS (月)6.55.5 生存及无进展率 (%) 12个月3425 24个月1611 CONFIRMCONFIRM研究：研究：芙仕得芙仕得500500 vs vs 25250 0 芙仕得芙仕得500500较较250250有延长有延长OSOS趋势，降低死亡风险趋势，降低死亡风险16%16% vHR=0.84 v95% CI：0.69-1.03 vP=0.091 v0 v3 v6 v9 v12v15v18v21v24v27v30v33v36v39v42v45 v0.0 v0.1 v0.2 v0.3 v0.4 v0.5 v0.6 v0.7 v0.8 v0.9 v1.0 v生存概率 v时间时间 (月) v500mg (n=362) v250mg (n=374) v25.1 v22.8 vDi Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. 绝经后晚期乳癌的内分泌治疗绝经后晚期乳癌的内分泌治疗 Adjuvant1st-line2nd-line AI 1. TAM 2. Fulvestrant 1. Fulvestrant 2. TAM 3. AI* TAM AI or Fulvestrant Fulvestrant or AI* TAMAIFulvestrantAI* v*+Eveolimus (pending approval) AIs + capecitabine as first- or AIs + capecitabine as first- or second-line treatment in MBCsecond-line treatment in MBC vASCO 2012, Abs. e11016 临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生 v HR+ MBC v n = 93 v AIs, n = 29 v 卡培他滨, n = 27 v AIs + 卡培他 滨, v n = 37 PFS，月 一线二线 13.013.0 3.06.0 not-reached 0.00010.041 vp 依西美坦依西美坦 依维莫司依维莫司 治疗晚期乳腺癌患者治疗晚期乳腺癌患者(III(III期期) ) v依维维莫司 10 mg PO qd v+ v依西美坦 25 mg PO qd (n= 485) v安慰剂剂 PO qd v+ vEXE 25 mg PO qd (n= 239) vR 入组时间组时间 2009年7月到2011年1月 涉及24个国家 研究终终点： 主要: PFS （当地及中央评评估） 次要: OS, ORR, 至ECOG体能状态评态评 分下降时间时间 , 安全性, 生活质质量变变化 v. v2: 1 v直到疾病进展或出现严重毒性反 应 vv N = 724 N = 724 绝经绝经 后 ER+ 不可切除的局部晚期或转转 移性乳腺癌 来曲唑唑或阿那曲唑唑治疗疗 后疾病进进展 EVEEVE联合联合EXEEXE显著延长患者显著延长患者PFSPFS vAbbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo. vPFS中央评估 vHR = 0.38 (95% CI, 0.31-0.48) vLog-rank P .0001 vKaplan-Meier medians vEVE 10 mg + EXE: 11.0 mo vPBO + EXE: 4.1 mo vEVE + EXE vPBO + EXE vPatients at risk v0 v6v12 v18 v24 v30 v36 v42 v48 v54 v60 v66v72 v78 v84 v90v96 v102 v108 v485 v239 v427 v179 v359 v114 v292 v76 v239 v56 v211 v39 v166 v31 v140 v27 v108 v16 v77 v13 v62 v9 v48 v6 v32 v4 v21 v1 v18 v0 v11 v0 v10 v0 v5 v0 v0 v0 vCensoring times vEVE 10 mg + EXE (n/N = 188/485) vPBO + EXE (n/N = 132/239) v0 v20 v40 v60 v80 v100 vProbability of Event, % vTime, wk vPFS 当地评估 vEVE + EXE vPBO + EXE v0 v20 v40 v60 v80 v100 vTime, wk v0v6 v12 v18 v24 v30 v36 v42 v48 v54 v60 v66 v72 v78 v84 v90 v96 v102v108v114v120 v485v436v366v304v257v221v185v158v124 v91 v66 v50 v35 v24 v22 v13 v10v8v2v1v0 v239v190v132 v96 v67 v50 v39 v30 v21 v15 v10 v8v5v3v1v1v1v0v0v0v0 vProbability of Event, % vHR = 0.45 (95% CI, 0.38-0.54) vLog-rank P .0001 vKaplan-Meier medians vEVE 10 mg + EXE: 7.8 mo vPBO + EXE: 3.2 mo vCensoring times vEVE 10 mg + EXE (n/N = 310/485) v