糖尿病精品课件从2型糖尿病治疗指南的调整看二甲双胍的定位

从2型糖尿病治疗指南的调整 看二甲双胍的定位 v占DM患病人数的90%-95%左右。 v定义不明确。 v胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能异常是T2DM发病基本 环节，贯穿疾病始终，为病程进展主要促动因素。 v多有家族史，遗传因素复杂，尚待深入研究。 v多成年起病，起病缓慢。 v半数以上无任何症状。 v无自发酮症倾向，诱因下可发生。 2型糖尿病概况 2型糖尿病自然病程 0 50 100 150 200 250 -10-5 0510152025 30 糖尿病病史（年）糖尿病病史（年） 血糖 (mg/dL) 相对功能 (%) 胰岛素抵抗 胰岛素水平 -细胞衰竭 *IFG = impaired fasting glucose 50 100 150 200 250 300 350 空腹血糖 餐后血糖 Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota 肥胖肥胖 空腹葡萄糖异常空腹葡萄糖异常 * * 糖尿病糖尿病 未控制的高血糖未控制的高血糖 胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖 胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000 Over diabetes 微血管并发症 大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变 糖尿病发生 NGT Diabetic Retinopathy Leading cause of blindness in adults1,2 Diabetic Nephropathy Leading cause of end-stage renal disease3,4 Cardiovascular Disease Stroke 2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5 Diabetic Neuropathy Leading cause of non-traumatic lower extremity amputations7,8 8/10 individuals with diabetes die from CV events6 Type 2 diabetes is associated with serious complications 1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79. 糖尿病的流行病学资料 危害巨大 糖尿病死亡率增加的速度是最快的。 糖尿病可能是仅次于心血管疾病和癌 症的第三位死亡原因。 每年有300万人死于糖尿病。每10秒 钟有2人死于糖尿病。 型糖尿病控制目标 2型糖尿病防治的核心问题：预防和 减少心血管并发症心血管并发症的发生和发展， 降低其致残和致死率。 早期全面控制心血管危险因素。 心血管疾病预防学。 多种代谢异常控制的重要性 微血管病变: 高血糖是必要条件, 但不是充分条件 血压*, 血脂#, 炎症# 大血管病变: 高血糖不是必要条件, 但可能促进因素# *: 流行病学证据; #: 临床试验证据 血糖控制 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS） 并发症和糖化血红蛋白 发生率 每增加1 HbA1c 10 20 30 40 50 0 所有糖尿 病相关性 终点事件 心肌梗死卒中微血管并发症 +21% +37% +12% +14% 正常人血糖的波动 Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686 300 200 100 0 血浆葡萄糖浓度 (mg/dl) 06001200180024000600 时间 (小时) 餐时血糖峰值 空腹 2 型糖尿病高血糖的构成 Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686 300 200 100 0 血浆葡萄糖浓度 (mg/dl) 06001200180024000600 时间 (小时) 餐时血糖峰值 空腹高血糖 （肝糖输出） 正常 降糖药分类 胰岛素促分泌剂 磺酰脲类 格列奈类 胰岛素增敏剂 双胍类 噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂 胰岛素 Sites of Action by Therapeutic Options Sonnenberg, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555. GLUCOSE ABSORPTION MUSCLE PANCREAS ADIPOSE TISSUE LIVER INTESTINE HYPERGLYCEMIADECREASED PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKE INCREASED GLUCOSE PRODUCTION DECREASED INSULIN SECRETION Therapy: Thiazolidinediones (Biguanides) Therapy: Insulin Sulfonylureas Metiglinides Therapy: Biguanides Thiazolidinediones Therapy: Alpha-glucosidase inhibitors OHA 增加胰岛素分泌 磺脲类(+-+); 格列奈类(+-+) 减少胰岛素抵抗 二甲双胍(+); 格列酮类(+) 减少肝脏内源性葡萄糖输出 二甲双胍(+); 格列酮类(+) 减少肠道外源性葡萄糖的吸收速度 -糖苷酶抑制剂 降糖药的选择: 有效性 = 水平降低= 水平升高= 无明显作用 胰岛素促泌剂二甲双胍TZDs* FPG/HbA11 血浆胰岛素水平1,2 胰岛素抵抗3 胰岛素分泌4 有效性 胰岛素 降糖药 -糖苷酶抑制剂 1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585618. 4Raptis SA 2001; 109 (Suppl. 2):S265S287. *TZDs =噻唑烷二酮 = 单一治疗中不常见 选用安全且耐受性好的降糖药 = 治疗相关的不良事件 安全性和耐受性 低血糖的危险性1,2 体重增加1,2 胃肠道副作用1 乳酸性酸中毒1 水肿3 降糖药 -糖苷酶抑制剂TZDs*胰岛素 1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853. 3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948. *TZDs =噻唑烷二酮 胰岛素促泌剂二甲双胍 OHA益处 降低血糖,减少微血管病变 所有 减少大血管病变 二甲双胍(+); 糖苷酶抑制剂(); 格列酮类(); 保护-细胞功能,减慢疾病发展速度 格列酮类(+); 二甲双胍 磺脲类 噻唑烷二酮 胰岛素 二甲双胍 磺脲类 噻唑烷二酮 胰岛素 二甲双胍 磺脲类 噻唑烷二酮 胰岛素 -糖苷酶抑制剂 速效胰岛素 格列奈类 -糖苷酶抑制剂 速效胰岛素 格列奈类 -糖苷酶抑制剂 速效胰岛素 格列奈类 降糖药物改善总体血糖控制水平(HbA1c)的途径 二甲双胍 磺脲类 噻唑烷二酮 胰岛素 口服药物单药治疗的疗效比较 Chiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935 Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351 Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497 Fchtenbusch M et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 151-163 二甲双胍 瑞格列酮 纳格列酮 阿卡波糖 罗格列酮/ 吡格列酮磺脲类 1.52.0 5978 0.50.8 921 0.51.0 2030 糖化血红蛋白 (%)* 空腹血糖 (mg/dL)* 0.81.0 3848 1.52.0 6070 下降值 * 与对照组比较的下降值 理性治疗：针对 2型糖尿病自然病程中 不同时期的病理生理变化特点选择用药 早期联合治疗方案 如果3个月后 HbA1 6.5%* 饮食锻炼的同时应 用联合治疗/胰岛素 如果诊断时 HbA1 9% 饮食锻炼的同时应 用联合治疗/胰岛素 0123456 如果诊断时 HbA1 1700 相对危险性 0.46 0.54 事件患者的百分比 传统治疗 强化治疗 二甲双胍 年数 心肌梗死 0 5 10 15 20 每1000病人年发病率 冠心病死亡 0 2 4 6 8 10 二甲双胍 50% p=0.01 39% NS UKPDS: 二甲双胍降低心血管事件 每1000病人年发病率 常规治疗 胰岛素 或磺脲类 常规治疗 二甲双胍 p=0.02 干预性研究降低2型糖尿病并发症的危险性 临床结果 糖尿病相关死亡 全因死亡 心肌梗死 (致死性/非致死性) 致死性心肌梗死 中风 (致死性/非致死性) 致死性中风 随访 (年) UKPDS 磺脲类/胰岛素 n=3867 10% 6% 16% 6% (+)11% (+)17% 10.7 UKPDS 卡托普利 阿替洛尔 n=1148 32% 18% 21% 28% 44% 58% 8.4 HOPE 雷米普利 n=3577 37% 24% 22% - 33% - 4.5 HOT 非洛地平 阿司匹林 n=1501 67% 43% 51% - 30% - 3.8 4S 辛伐他丁 n=202 36% 43% 55% - 62% - 5.4 UKPDS 二甲双胍 n=753 42% 36% 39% 50% 41% 25% 10.7 UKPDS: 低血糖和胰岛素 (超重患者) UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865. 血浆胰岛素 0 2 4 6 8 10 磺脲类 胰岛素 饮食 二甲双胍 糖化血红蛋白 (HbA1C) 二甲双胍 磺脲类 饮食 胰岛素 6 7 8 9 0246810 随机分组后时间 (年) 中位 % HbA1C -50 -25 0 25 50 随机分组后时间 ( (年) 中位变化 (pmol/L) 二甲双胍对血脂的影响 总胆固醇低密度脂蛋白 胆固醇 高密度脂蛋白 胆固醇 甘油三酯 平均变化值% P0.05 P0.05 P0.05 10 5 -5 -10 -15 -20 0 DeFronzo et al. NEJM 1995 二甲双胍对2型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI -1) 水平的影响 Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care. 1993;16:621-629. 基础对照组二甲双胍 PAI-1 活性 (U/mL) 12周结果 35 30 25 20 15 10 5 0 HbA1C = 1.3% 空腹血糖= 55 mg/dL * * P0.001 与安慰剂比较. 二甲双胍治疗: 体重组成的改变 Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5). 数据为治疗6个月的平均值 体重(kg) 体重指数 (Kg/m2) 总脂肪 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L) 内脏脂肪 (L) 瘦体重 与基础比较 的改变值 - 3.3 - 1.2 - 2.8 - 2.1 - 1.2 - 0.6 0 % 下降值 4% 4% 9% 7% 11% 15% 无变化 P 0.006 0.006 0.014 0.025 0.013 0.01 NS 大于1000mg/天时胃肠道副作用 无剂量依赖性关系 二甲双胍剂量 (mg/day) % 患者 频率 停药 Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7 二甲双胍安全性与非降糖药比较 药物 二甲双胍-乳酸性酸中毒 青霉素- 过敏反应 口服避孕药 - 血栓形成 氯霉素-再生障碍性贫血 异烟肼- 致死性肝炎 死亡危险 每 1000 人年 0.015 0.02 0.01 - 0.03 0.025 0.45 - 0.9 二甲双胍禁忌症 肾功能不全 严重肝病 使用静脉造影剂 外科大手术 充血性心力衰竭 急性心肌梗死 乳酸性酸中毒病史 酗酒病史 二甲双胍 不良反应发生率 作者/时期患者数目国家全部禁 忌症和 风险的 频率(%) 肾功能 损害频 率(%) 肝脏疾 病频率 (%) 心衰频 率(%) CHD频 率包括 心肌梗 死(%) 乳酸酸 中毒病 例数 Sulkin et al. 103个月 89英格兰南 安普敦 54222220 Holstein et al. 113.5年 308德国利帕 74191.32.5510 Emslie- Smith et al.123年 1847苏格兰泰 赛德区 24.54.82.825.23.51 Horlen et al. 139个月 100美国北卡 罗莱纳州 225未指出14未指出0 Calabrese et al. 146 个月 204美国匹兹 堡 6212未指出未指出未指出0 Kennedy and Herman36 4838美国未指出4.5未指出未指出未指出未指出 Rakovac et al 375年 4401奥地利18.93.1未指出13.6未指出未指出 Holstein and Stumvoll, Diabetologia 2005 “我们认为，二甲双胍的禁忌症标准应该放宽。事实上，对那些有“禁 忌症” 的糖尿病患者而言，使用二甲双胍的益处远远大于潜在的危险性。”。 糖尿病预防项目(DPP) 糖尿病累计发病率 (%) 研究年份 相对危险性 58% 安慰剂 二甲双胍 生活方式 40 30 20 10 0 00.51.01.52.02.53.03.54.0 相对危险性 31% N Engl J Med 2002; 346: 393-403 不同治疗3年疗效比较 Yang Wenying et al. Chin J Endocrinol Metab 2001; 17: 131-136 对照组 饮食 + 运动 阿卡波糖 50mg tid 二甲双胍 250mg tid 糖耐量正常、异常、糖尿病采用1985 WHO诊断标准（ 75g OGGT） 病例数 85 60 88 88 糖耐量 正常 % 27.7 28.1 71.1 44,4 糖耐量 异常 % 37.4 47.4 22.9 43.2 糖尿病 % 34.9 24.6 6.0 12.4 年糖尿病 发生率 11.6 8.2 2 4.1 剔除 2 3 5 7 二甲双胍 有效的抗糖尿病药物 与降低血糖无关的额外益处 降低心血管病的发病率和死亡率 安全性和耐受性好 主要禁忌症: 肾功能不全 降低血糖的主要作用部位：肝脏 分子靶标: AMP激活的蛋白激酶（AMPK ） 有效预防糖尿病 山姆士 盐酸二甲双胍缓释胶囊 倡导降糖人性化 造就药物与剂型的完美结合 制备盐酸二甲双胍缓释胶囊的原因 提高患者顺应性 保证血药浓度符合本品治疗学要求 提高生物利用度，保证吸收均一与稳定性 降低本品消化道不良反应 剂量生物效应 剂量+剂型因素=生物效应 口服制剂生物效应上四大要求 在同等剂量下应达到四最 最大疗效：高效、速效 最低不良反应：副反应轻，毒性低 最长作用时间：长效 最高依从性：保证治疗顺利进行 口服药物制剂发展历程 第一代：常规制剂 第二代：一般长效制剂或肠溶制剂 第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送系统 第四代：靶向药物制剂 为什麽制成缓释或控释制剂？ 多次重复给药的问题 短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度 血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内副作用或毒性？疗效 ？ 长期每日频繁给药, 顺应性差，对慢性病疗效有不良影响 缓释制剂的药时曲线 非缓释制剂 时间 (小时) 血药浓度 缓释制剂 0 24 68 10 12 14 16 18 20 22 24 毒作用 阈值 治疗作 用阈值 山姆士的制剂特点 由多元缓释单元组成,在胃内崩解释放多元缓释微丸 增加与胃肠道表面的接触面积,生物利用度更高 相同剂量多元化微丸降低了局部药物浓度,减轻对胃的刺激,副 作用更小 微丸密度小于胃液密度,在胃中保持漂浮状态,不致在胃排空时 与胃内食物一同被排出.口服定位给药效果好,吸收更完全 盐酸二甲双胍口服吸收特点（一） 常规速释制剂 生物利用度仅为50-60%，Tmax1-3小时，且剂量增加吸收减少， 剂量与血浓无线性关系，临床难以掌握剂量与效应 进食降低吸收量与推迟达峰时间，血清峰浓度降低40%，必须空腹 服用 峰浓变化较大 肾功正常II型糖尿病者与肾功异常可相差1倍，前者2ug/ml，后