分子肿瘤学（全套课件75p） ppt课件

1 分子肿瘤学分子肿瘤学 n n 第一节第一节 肿瘤是什么？肿瘤是什么？ n n 第二节第二节 致癌因素及其致癌机制致癌因素及其致癌机制 n n 第三节第三节 肿瘤相关基因及其调控机制肿瘤相关基因及其调控机制 n n 第四节第四节 端粒、端粒酶与癌端粒、端粒酶与癌 n n 第五节第五节 肿瘤的防治肿瘤的防治 2 主要参考书主要参考书 n n 1 1、詹启敏，分子肿瘤学，人民卫生出版社，、詹启敏，分子肿瘤学，人民卫生出版社，20052005 n n 2 2、肿瘤遗传学，吴旻主编，科学出版社，、肿瘤遗传学，吴旻主编，科学出版社，20042004 n n 3 3、癌的生物学基础，、癌的生物学基础，R. G. Mckinnell R. G. Mckinnell 等著，高静等等著，高静等 译译 ，清华大学出版社，清华大学出版社，20032003 n n 4 4、肿瘤的分子生物学基础及其应用，徐志宁等，肿瘤的分子生物学基础及其应用，徐志宁等， 国外医学肿瘤学分册，国外医学肿瘤学分册，20032003，3030：3 3 n n 5 5、中国肿瘤分子生物学研究的现状及述评，韩金祥、中国肿瘤分子生物学研究的现状及述评，韩金祥 等，肿瘤防治杂志，等，肿瘤防治杂志，20032003，1010：9 9 3 n n 5 5、Newest findings on the oldest oncogene: how Newest findings on the oldest oncogene: how activated srcdoes it, M. C. Frame, Journal of Cell activated srcdoes it, M. C. Frame, Journal of Cell Science, 2004, Science, 2004, 117117: 989: 989 n n 6 6、Functional cloning of a tumor suppressor gene, Functional cloning of a tumor suppressor gene, TSLC1, in human non-small cell lung cnacer, Y. TSLC1, in human non-small cell lung cnacer, Y. Murakami, Murakami, OncogeneOncogene, 2002, , 2002, 2121: 6936: 6936 n n 7 7、The von HippelLindau Tumor Suppressor Gene, The von HippelLindau Tumor Suppressor Gene, K. Kondo, K. Kondo, Experimental Cell ResearchExperimental Cell Research, 2001, , 2001, 264264: : 117117 n n 8 8、CancerCancer gene therapy: Scientific Basis, P. D. gene therapy: Scientific Basis, P. D. Wadhwa, Wadhwa, Annu. Rev. Med.Annu. Rev. Med., 2002, , 2002, 5353: 437: 437 4 癌症：全球的健康问题癌症：全球的健康问题 n n 20082008年年7 7月月2929日，日，WHOWHO数据数据 n n 20072007年，癌症死亡年，癌症死亡790790万，占总死亡人数的万，占总死亡人数的 13%13% n n 肺癌肺癌(140(140万人万人) )；胃癌；胃癌(86.6(86.6万人万人) )；肝癌；肝癌(65.3(65.3万万 人人) )；结肠癌；结肠癌(67.7(67.7万人万人) )和乳腺癌和乳腺癌(54.8(54.8万人万人) ) n n 大约大约80%80%的癌症导致的死亡发生在低收入和中的癌症导致的死亡发生在低收入和中 等收入国家等收入国家 n n 预计预计20302030年全世界癌症死亡人数将达年全世界癌症死亡人数将达12001200万万 5 第一节第一节 肿瘤是什么？肿瘤是什么？ n n 1.1 1.1 肿瘤的概念肿瘤的概念 n n 肿瘤肿瘤：是一类疾病的总称，基本特征是细胞：是一类疾病的总称，基本特征是细胞 增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。 n n （1 1）良性肿瘤：生长缓慢，保留了正常细胞）良性肿瘤：生长缓慢，保留了正常细胞 的某些特性，多数是无害的。的某些特性，多数是无害的。 n n （2 2）恶性肿瘤：也称癌症，具有侵袭和转移）恶性肿瘤：也称癌症，具有侵袭和转移 的能力。的能力。 n n 分子肿瘤学分子肿瘤学：是用分子生物学的理论和技术：是用分子生物学的理论和技术 来研究肿瘤的一门科学，是医学和生物学的来研究肿瘤的一门科学，是医学和生物学的 交叉学科。交叉学科。 6 癌症的种类癌症的种类 n n （1 1）实体肿瘤）实体肿瘤 癌癌：起源于上皮细胞起源于上皮细胞 淋巴瘤：起源于淋巴细胞淋巴瘤：起源于淋巴细胞 肉瘤肉瘤：起源于间叶组织起源于间叶组织 n n （2 2）液体肿瘤）液体肿瘤 白血病：起源于骨髓造血细胞白血病：起源于骨髓造血细胞 n n （3 3）常见肿瘤：）常见肿瘤： 乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病 7 正常人与白血病人的血液正常人与白血病人的血液 8 1.2 1.2 癌的生物学特征癌的生物学特征 n n 1 1、癌症是体细胞遗传病、癌症是体细胞遗传病 遗传性肿瘤（胚或性细胞，遗传性肿瘤（胚或性细胞，1212）和散）和散 发性肿瘤（体细胞，发性肿瘤（体细胞，9595） n n 2 2、癌细胞具有恶性生物学特征、癌细胞具有恶性生物学特征 无限增殖，不会分化，永生化，侵袭和转无限增殖，不会分化，永生化，侵袭和转 移能力，自主血管生成能力。移能力，自主血管生成能力。 n n 3 3、癌为单克隆起源，即癌是原始的、单个、癌为单克隆起源，即癌是原始的、单个 癌细胞增殖的后代。癌细胞增殖的后代。 9 正常和转化的成纤维细胞比较正常和转化的成纤维细胞比较 10 分分 化化 中中 的的 癌癌 细细 胞胞 11 1.4 1.4 人类对癌本质的认识人类对癌本质的认识 n n （1 1）早期对癌的认识）早期对癌的认识 n n 17751775年，年，P. PottP. Pott发现童年曾做过清扫烟囱工发现童年曾做过清扫烟囱工 作的男人中阴囊癌的发生率特别高。作的男人中阴囊癌的发生率特别高。 n n 1919世纪，德国东部的沥青工人易患肺癌死亡世纪，德国东部的沥青工人易患肺癌死亡 n n 2020世纪初，常受世纪初，常受X X射线照射的人容易患白血病射线照射的人容易患白血病 和皮肤癌，为夜光表涂抹镭的女工因常舔刷和皮肤癌，为夜光表涂抹镭的女工因常舔刷 毛而易患舌癌。毛而易患舌癌。 n n 外因致癌论：外因致癌论：癌是由身体之外的某种因素所癌是由身体之外的某种因素所 引发的，如生活方式、饮食习惯和环境等引发的，如生活方式、饮食习惯和环境等。 12 n n （2 2）寻找致癌因子）寻找致癌因子 n n 2020世纪初，日本的山际克三郎在实验中首世纪初，日本的山际克三郎在实验中首 次重现了兔耳皮肤癌。次重现了兔耳皮肤癌。 n n 2020世纪世纪3030年代，发现煤焦油中年代，发现煤焦油中3-3-甲基胆蒽和甲基胆蒽和 二甲苯丙蒽是致癌物质。二甲苯丙蒽是致癌物质。 n n 2020世纪世纪3030年代，美国的年代，美国的H. MullerH. Muller发现发现X X射射 线使果蝇发生基因突变。线使果蝇发生基因突变。 n n 2020世纪世纪5050年代，致癌因子使基因突变从而年代，致癌因子使基因突变从而 致癌。致癌。 13 n n （3 3）病毒致癌论）病毒致癌论 n n 1919世纪末，癌症是一种由世纪末，癌症是一种由 细菌或病毒等微生物引发细菌或病毒等微生物引发 的传染性疾病。的传染性疾病。 n n 19101910年，年，P. RousP. Rous发现发现RousRous 肉瘤病毒（肉瘤病毒（RSVRSV），确立），确立 了病毒致癌的观点。了病毒致癌的观点。 n n 19701970年，年，Martin Martin 从从RSVRSV中中 分离出病毒癌基因分离出病毒癌基因srcsrc。 14 H. VarmusH. Varmus和和J. M. BishopJ. M. Bishop的实验的实验 含src的RSV 无src的RSV 鸡感染肉瘤 病毒带有src 去除src 感染鸡 检查RSV 鸡的细胞里面 含有src 15 n n （4 4）癌基因激活致癌论）癌基因激活致癌论 n n 19761976年，年，H. VarmusH. Varmus和和J. M. BishopJ. M. Bishop发现原癌发现原癌 基因，也称细胞癌基因。基因，也称细胞癌基因。 n n 原癌基因的活化在癌变过程中起中心作用。原癌基因的活化在癌变过程中起中心作用。 1979年罗伯特.温伯格的实验 16 n n （5 5）抑癌基因理论）抑癌基因理论 n n 19691969年，年，H. HarrisH. Harris 发现抑癌现象。发现抑癌现象。 n n 19861986年，美国年，美国DrylaDryla 发现第一个抑癌基发现第一个抑癌基 因因RbRb基因基因 n n 抑癌基因的失活也抑癌基因的失活也 是致癌的重要原因是致癌的重要原因 17 n n 癌是原癌基因激活和抑癌基因失活综合作用癌是原癌基因激活和抑癌基因失活综合作用 的结果。的结果。 n n 人类癌症的主要风险因素是环境因素，而与人类癌症的主要风险因素是环境因素，而与 此相关的代谢酶等修饰基因的遗传多态，决此相关的代谢酶等修饰基因的遗传多态，决 定了个体对这些因素的肿瘤易感性。定了个体对这些因素的肿瘤易感性。 癌的本质癌的本质 18 癌癌 症症 会会 传传 染染 ？ n n 从从5 5大洲收集的大洲收集的4040 只患传染性性病肿只患传染性性病肿 瘤的狗的肿瘤细胞瘤的狗的肿瘤细胞 。 n n 这些肿瘤细胞并非这些肿瘤细胞并非 出自狗自身的细胞出自狗自身的细胞 ，而是源自共同的，而是源自共同的 亲本细胞。可能来亲本细胞。可能来 自于几百甚至上千自于几百甚至上千 年前亚洲的驯养犬年前亚洲的驯养犬 。 Clonal Origin and Evolution of a Transmissible Cancer, Cell, 2006, 126, 477-487. 19 对癌症治疗现状的反思对癌症治疗现状的反思 n n “ “中国健康调查报告中国健康调查报告” ”，T. Colin Campbell & T. Colin Campbell & Thomas M. Campbell IIThomas M. Campbell II著，张宇辉译，吉林著，张宇辉译，吉林 文史出版社，文史出版社，20062006 n n 膳食和生活方式可能是导致肿瘤的主要原因。膳食和生活方式可能是导致肿瘤的主要原因。 n n 动物性食物的营养素促进肿瘤的发展，而植物动物性食物的营养素促进肿瘤的发展，而植物 性食物的营养素能抑制肿瘤的发展。性食物的营养素能抑制肿瘤的发展。 n n 最健康的食品是纯天然的素食，如纯天然的水最健康的食品是纯天然的素食，如纯天然的水 果、蔬菜和整谷粒等。果、蔬菜和整谷粒等。 20 第二节第二节 致癌因素及其致癌机制致癌因素及其致癌机制 n n 2.1 2.1 致癌因素致癌因素 n n 化学因素：烷化剂、多环芳烃、芳香胺类、化学因素：烷化剂、多环芳烃、芳香胺类、 氨基偶氮染料、亚硝胺类物质、黄曲霉毒素氨基偶氮染料、亚硝胺类物质、黄曲霉毒素 、植物毒素、金属致癌物等、植物毒素、金属致癌物等 n n 物理因素：电离辐射、紫外线、纤维状异物物理因素：电离辐射、紫外线、纤维状异物 、热辐射、慢性刺激与炎症等、热辐射、慢性刺激与炎症等 n n 生物因素：致瘤性生物因素：致瘤性DNADNA病毒（人类乳头状瘤病毒（人类乳头状瘤 病毒、病毒、Epstein-BarrEpstein-Barr病毒和乙型肝炎病毒）病毒和乙型肝炎病毒） 和致瘤性和致瘤性RNARNA病毒（人类病毒（人类T T细胞白血病病毒细胞白血病病毒 ） 20082008诺贝尔医学奖诺贝尔医学奖 21 德国哈拉尔德楚尔豪森（人乳头瘤病毒引发子宫颈癌 ）、法国弗朗索瓦丝巴尔-西诺斯和吕克蒙塔尼耶（ HIV病毒） 22 2.2 2.2 化学致癌的分子机制化学致癌的分子机制 n n （1 1）点突变）点突变 n n （2 2）染色体畸变和易位）染色体畸变和易位 n n （3 3）DNADNA重排和插入诱变重排和插入诱变 n n （4 4）基因扩增或缺失）基因扩增或缺失 n n （5 5）DNADNA甲基化的改变甲基化的改变 n n （6 6）细胞遗传或基因组不稳定性）细胞遗传或基因组不稳定性 23 化学致癌的多阶段模式化学致癌的多阶段模式 n（1）启动：基因受致癌因素作用发生突变， 经过细胞分裂增殖被固定下来，并能传代。 快速、不可逆的过程 n（2）促进：促进启动形成的肿瘤细胞分裂生 长的阶段。较易受干预 n（3）演进：细胞产生不可逆基因组，在形态 上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的 特征。 24 第三节第三节 肿瘤相关基因及其调控机制肿瘤相关基因及其调控机制 n n 3.1 3.1 癌基因癌基因 n n （1 1）癌基因的发现）癌基因的发现 n n 19101910年，年，RousRous发现发现RSVRSV。 n n 19631963年，年，DulbecoDulbeco发现正常细胞感染病毒可发现正常细胞感染病毒可 恶变为癌细胞。恶变为癌细胞。 n n 19691969年，年，HuebnerHuebner和和TodaroTodaro提出提出癌基因假说癌基因假说 n n 19701970年，年，BaltimoreBaltimore和和TeminTemin发现发现逆转录酶逆转录酶 n n 1971976 6年，年，VarmusVarmus和和BishopBishop发现原癌基因发现原癌基因 25 （2 2）癌基因的概念）癌基因的概念 n n 原癌基因：是在控制细胞生长分化中起重要原癌基因：是在控制细胞生长分化中起重要 作用的作用的正常基因正常基因，当它的结构发生变化，即，当它的结构发生变化，即 被激活时，其正常生物学功能受到影响，从被激活时，其正常生物学功能受到影响，从 而使细胞发生癌变。而使细胞发生癌变。 n n 病毒癌基因病毒癌基因：逆转录病毒所携带的致转化因逆转录病毒所携带的致转化因 子。例如：子。例如： RSVRSV中的癌基因中的癌基因src src 。 26 原癌基因的特点原癌基因的特点 （1 1）广泛存在于生物界中，从酵母到人的细）广泛存在于生物界中，从酵母到人的细 胞普遍存在。胞普遍存在。 （2 2）在进化进程中，基因序列呈高度保守）在进化进程中，基因序列呈高度保守 （3 3）其作用通过其表达产物来体现）其作用通过其表达产物来体现 （4 4）在某些因素作用下被激活，形成癌性的）在某些因素作用下被激活，形成癌性的 细胞转化基因。细胞转化基因。 27 （3 3）原癌基因类型及其产物）原癌基因类型及其产物 28 生长生长 因子因子 可能可能 变为变为 癌基癌基 因因 29 生长因子受体改变导致癌变生长因子受体改变导致癌变 30 原癌基因家族原癌基因家族表达产物表达产物 srcsrc蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶 rasras信息传递分子信息传递分子 mycmycDNADNA结合蛋白结合蛋白 erberb细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白 mybmyb转录调节因子转录调节因子 原癌基因家族原癌基因家族 31 （4 4）原癌基因的鉴定）原癌基因的鉴定 DNADNA转染法转染法 32 （5 5）原癌基因恶性激活的机制）原癌基因恶性激活的机制 33 （6 6）原癌基因在细胞转化中的作用）原癌基因在细胞转化中的作用 n n 原癌基因没有转化能力原癌基因没有转化能力 n n 单个活化的原癌基因不能转化原代细胞单个活化的原癌基因不能转化原代细胞 n n 无限增殖化基因和转化基因两类原癌基因的无限增殖化基因和转化基因两类原癌基因的 共同参与导致了细胞转化共同参与导致了细胞转化 n n 癌基因可能是多种致癌因素作用的共同点癌基因可能是多种致癌因素作用的共同点 n n 约斯塔约斯塔. .加尔顿：加尔顿：癌的很可能原因来自我们自癌的很可能原因来自我们自 身，外界因素所起的作用只是按对了电钮。身，外界因素所起的作用只是按对了电钮。 34 3.2 3.2 抑癌基因抑癌基因 n n （1 1）抑癌基因的发现）抑癌基因的发现 n n 19861986年，发现第一个抑癌基因年，发现第一个抑癌基因RbRb；19871987年，年， 李文华证实李文华证实RbRb的抑癌作用的抑癌作用 35 （2 2）抑癌基因的概念）抑癌基因的概念 n n 抑癌基因：也称肿瘤抑制基因，细胞中一大抑癌基因：也称肿瘤抑制基因，细胞中一大 类类对细胞增殖起负调节作用的隐性基因对细胞增殖起负调节作用的隐性基因，其，其 功能丧失将促成癌细胞表型。功能丧失将促成癌细胞表型。 n n 按照失活机制的不同可分为两类：按照失活机制的不同可分为两类： （1 1）I I类肿瘤抑制基因：类肿瘤抑制基因：DNADNA点突变或缺失点突变或缺失 （2 2）IIII类肿瘤抑制基因：表达调节受阻类肿瘤抑制基因：表达调节受阻 36 （3 3）抑癌基因及其表达产物）抑癌基因及其表达产物 37 RbRb基因基因 n n RbRb基因编码基因编码P105P105蛋白蛋白，定位于核内，非磷酸定位于核内，非磷酸 化形式称活性型，能促进细胞分化，抑制细化形式称活性型，能促进细胞分化，抑制细 胞增殖。胞增殖。 38 A. KnydsonA. Knydson的二次打击理论的二次打击理论 39 P53P53基因基因 n n 几乎在所有种类的肿瘤中，在几乎在所有种类的肿瘤中，在80%80%以上的以上的 肿瘤组织中发现了肿瘤组织中发现了P53P53基因的突变。基因的突变。 40 P53P53基因功能模型基因功能模型 41 癌基因与抑癌基因特性的比较癌基因与抑癌基因特性的比较 特性特性癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因 突变等位基因的突变等位基因的 功能功能 获得功能，以显获得功能，以显 性方式起作用性方式起作用 丧失功能，以隐丧失功能，以隐 性方式起作用性方式起作用 致癌所突变等位致癌所突变等位 基因的数目基因的数目 1 1 2 2 通过种系遗传通过种系遗传 现尚无例子现尚无例子 常用遗传的形式常用遗传的形式 体细胞突变的致体细胞突变的致 癌作用癌作用 有有有有 突变有无组织特突变有无组织特 异性异性 有一些，能在许有一些，能在许 多组织中起作用多组织中起作用 遗传型常显示组遗传型常显示组 织优先选择性织优先选择性 42 3.3 3.3 肿瘤转移相关基因肿瘤转移相关基因 n n （1 1）癌转移：癌细胞从原发瘤上脱落下来，）癌转移：癌细胞从原发瘤上脱落下来， 转移到远处，在新的解剖学部位形成继发性转移到远处，在新的解剖学部位形成继发性 的的“ “群体群体” ”（继发瘤）的过程。（继发瘤）的过程。 n n （2 2）癌转移是级联反应）癌转移是级联反应 基底膜的破裂基底膜的破裂 癌细胞脱落癌细胞脱落 侵袭侵袭 穿越血管和淋巴系统穿越血管和淋巴系统 癌细胞在循环系统中运动癌细胞在循环系统中运动 外渗、转移灶生长和转移灶转移外渗、转移灶生长和转移灶转移 43 （3 3）肿瘤转移相关基因）肿瘤转移相关基因 n n 影响肿瘤侵袭和转移过程的相关分子的编影响肿瘤侵袭和转移过程的相关分子的编 码基因。码基因。 n n （1 1）涉及细胞黏附、蛋白质水解酶类、细）涉及细胞黏附、蛋白质水解酶类、细 胞运动和血管生成等有关分子的编码基因胞运动和血管生成等有关分子的编码基因 n n （2 2）某些癌基因或抑癌基因在肿瘤发生和）某些癌基因或抑癌基因在肿瘤发生和 进展中也对肿瘤的转移起着各自一定的重进展中也对肿瘤的转移起着各自一定的重 要作用。要作用。 44 肿瘤转移相关基因肿瘤转移相关基因 n n 促进基因：促进基因：EF1AEF1A基因（与细胞的增殖和运动基因（与细胞的增殖和运动 有关）；有关）；S100A4S100A4基因（与癌细胞的侵袭和转基因（与癌细胞的侵袭和转 移特性有关）；移特性有关）；MTA1MTA1基因（与乳腺癌的发基因（与乳腺癌的发 生和转移的增强相关）。生和转移的增强相关）。 n n 抑制基因：抑制基因：NM23NM23基因家族；基因家族；Wdnm2Wdnm2基因；基因； H2-KH2-K基因基因 45 （4 4）肿瘤转移基因的临床意义）肿瘤转移基因的临床意义 n n 以不同的基因及其产物作为不同类型肿瘤以不同的基因及其产物作为不同类型肿瘤 的诊断和预后标志物。的诊断和预后标志物。 n n 开辟有关肿瘤免疫治疗和基因治疗的新途开辟有关肿瘤免疫治疗和基因治疗的新途 径。径。 n n 针对转移过程的不同环节的靶标分子开发针对转移过程的不同环节的靶标分子开发 治疗的新药物。治疗的新药物。 46 第四节第四节 端粒、端粒酶与癌端粒、端粒酶与癌 n n 4.1 4.1 端粒的结构与功能端粒的结构与功能 n n （1 1）端粒的发现）端粒的发现 n n 2020世纪世纪3030年代，年代，B. McClintockB. McClintock和和H.J. MullerH.J. Muller 发现。发现。 n n 端粒端粒是位于真核细胞内是位于真核细胞内染色体末端的具有能染色体末端的具有能 稳定染色体结构和功能的特殊成分。稳定染色体结构和功能的特殊成分。 端粒帽端粒帽 染色体染色体 端粒帽端粒帽 47 （2 2）端粒）端粒DNADNA n n 19781978年，美国的年，美国的BlackburnBlackburn和和GallGall发现，四膜虫发现，四膜虫 的端粒的端粒DNADNA是由是由一种极短的简单重复序列一种极短的简单重复序列 TTGGGGTTGGGG多次重复多次重复而成。后来发现，其它动而成。后来发现，其它动 物、植物和微生物端粒的结构也类似。物、植物和微生物端粒的结构也类似。 n n（CCCCAACCCCAA） n n（GGGGTTGGGGTT） 3 3 5 5 （TTGGGGTTGGGG）n n （AACCCCAACCCC）n n n n（CCCCCCT TAAAA） n n（GGGGGGA ATTTT） 3 3 5 5 （TTTTA AGGGGGG）n n （AAAAT TCCCCCC）n n 四四 膜膜 虫虫 人人 48 （3 3）端粒结合蛋白）端粒结合蛋白 19861986年，从尖毛虫属的巨核年，从尖毛虫属的巨核DNADNA中首次分中首次分 离出了分子质量为离出了分子质量为55kD55kD和和26kD26kD的两种端粒的两种端粒 结合蛋白结合蛋白 n n（CCCCAACCCCAA） （TTGGGGTTGGGG）n n 3 3 5 5 端粒帽端粒帽 染色体染色体DNA DNA 端粒帽端粒帽 49 （4 4）端粒的功能）端粒的功能 保护染色体结构和功能的完整性保护染色体结构和功能的完整性 对外对外: : 抵御核酸酶等抵御核酸酶等 对内对内: : 染色体染色体DNADNA的的 外界因素的袭击外界因素的袭击 末端复制问题末端复制问题 端粒帽端粒帽 染色体染色体 端粒帽端粒帽 50 端粒长短与细胞生命历程密切相关端粒长短与细胞生命历程密切相关 细胞分裂细胞分裂 细胞分裂细胞分裂 染色体染色体 端粒端粒端粒 端粒 细胞将停止分裂而趋于老化细胞将停止分裂而趋于老化 51 相关实验证据相关实验证据 n n 培养细胞：培养细胞： n n 端粒长度随分裂次数增多而缩短。端粒长度随分裂次数增多而缩短。 n n 端粒长度和细胞分化程度呈反比。端粒长度和细胞分化程度呈反比。 n n 人体：人体： n n 端粒平均长度随年龄增大而变短。端粒平均长度随年龄增大而变短。 n n 体细胞端粒长度大大短于生殖细胞。体细胞端粒长度大大短于生殖细胞。 52 4.2 4.2 端粒酶的结构与功能端粒酶的结构与功能 n n （1 1）端粒酶的结构）端粒酶的结构 n n 19871987年，年，BlackburnBlackburn发现发现 n n 反转录酶反转录酶 四膜虫端粒酶四膜虫端粒酶RNPRNP RNARNA组分组分 ProteinProtein 53 端粒酶端粒酶RNARNA 四膜虫端粒酶四膜虫端粒酶RNARNA由由159159个核苷酸构成，模板个核苷酸构成，模板 区结构为区结构为5-5-CAACCCCAACAACCCCAA-3-3，有碱基修饰，有碱基修饰 CAACCCCAA CAACCCCAA 用反义RNA封闭， 能抑制酶活性 54 端粒酶蛋白质端粒酶蛋白质 n n 19951995年，年，Collins KCollins K等首次从四膜虫克隆到端等首次从四膜虫克隆到端 粒酶蛋白质组分粒酶蛋白质组分 p80p80 p95p95 Tribolium castaneumTribolium castaneum端粒酶蛋白端粒酶蛋白 的结构的结构 ( (Nature, 2008, 455, 633-637)Nature, 2008, 455, 633-637) 55 56 （2 2）端粒酶的功能）端粒酶的功能 n n 催化端粒催化端粒DNADNA不断延长，抵消因染色体复制不断延长，抵消因染色体复制 、细胞分裂导致的、细胞分裂导致的DNADNA缩短缩短，使得染色体，使得染色体 DNADNA完好无损，细胞能够顺利地分裂繁殖完好无损，细胞能够顺利地分裂繁殖 。 端粒酶端粒酶 端粒端粒 57 相关实验证据相关实验证据 n n 四膜虫：四膜虫： n n 端粒酶改变时端粒缩短、细胞死亡。端粒酶改变时端粒缩短、细胞死亡。 n n 酵母：酵母： n n 端粒酶基因突变导致端粒变短、细胞衰老端粒酶基因突变导致端粒变短、细胞衰老 。 58 4.3 4.3 端粒、端粒酶与癌端粒、端粒酶与癌 n n （1 1）人的端粒与端粒酶）人的端粒与端粒酶 n n 正常人体细胞缺乏端粒酶活性。正常人体细胞缺乏端粒酶活性。 n n 与其他有端粒酶活性的生物体细胞相比，人体与其他有端粒酶活性的生物体细胞相比，人体 细胞具有很长的端粒。细胞具有很长的端粒。 n n 人胚胎细胞具有明显可探测的端粒酶活性。人胚胎细胞具有明显可探测的端粒酶活性。 n n 人端粒酶人端粒酶RNARNA由由455455个核苷酸构成，模板区结个核苷酸构成，模板区结 构为构为5-5-CUAACCCUAACUAACCCUAAC C-3-3 59 端粒端粒 染色体染色体DNA DNA 端粒端粒 端粒酶端粒酶 端粒酶端粒酶 胚胚 胎胎 期期 60 正常细胞正常细胞 衰衰 老老 死死 亡亡 细细 胞胞 分分 裂裂 端粒酶端粒酶 重新引入重新引入 细胞年轻化细胞年轻化 抗 衰 老 61 （2 2）端粒酶活性特异表达于恶性细胞）端粒酶活性特异表达于恶性细胞 n n 19941994年，年，Kim Kim 创立创立“ “TRAP” TRAP” 法检测端粒酶活性法检测端粒酶活性 TRAP （-） TRAP （-） 正常细胞正常细胞 良性肿瘤良性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤 62 （3 3）端粒酶特异性表达于癌细胞的成因）端粒酶特异性表达于癌细胞的成因 n n 解释性研究解释性研究 衰老死亡衰老死亡 诱导蛋白诱导蛋白 端粒极度缩短，细胞死亡端粒极度缩短，细胞死亡 细胞永生化细胞永生化 63 P53P53基因、基因、RbRb基因基因 介导细胞衰老介导细胞衰老 基因突变基因突变 细胞继续分裂至细胞继续分裂至“ “危象期危象期” ” （端粒缩短）（端粒缩短） 大量细胞死亡大量细胞死亡 少量细胞少量细胞“ “永生化永生化” ” （端粒酶活化）（端粒酶活化） 64 细胞分裂细胞分裂 细胞分裂细胞分裂 细细 胞胞 衰衰 老老 端粒酶端粒酶 永永 生生 化化 抗肿瘤靶抗肿瘤靶 点点 65 （4 4）端粒酶抑制剂）端粒酶抑制剂 抗癌治疗的新靶点抗癌治疗的新靶点 n n 端粒酶靶点的优势：特异性和广谱性端粒酶靶点的优势：特异性和广谱性 n n 广谱性：存在于各类恶性肿瘤细胞中广谱性：存在于各类恶性肿瘤细胞中85%85% 以上的恶性细胞中以上的恶性细胞中TRAPTRAP（+ +） 正正 常常 细细 胞胞 癌癌 细细 胞胞 66 针对端粒酶的抗癌策略针对端粒酶的抗癌策略 反反 义义 核核 酸酸 突变突变 RNARNA 的引的引 入入 端粒端粒 酶蛋酶蛋 白抑白抑 制剂制剂 端粒酶端粒酶 生物学生物学 抑制剂抑制剂 67 5 5 5 5 端粒消耗端粒消耗 端粒维持端粒维持 细胞衰老细胞衰老 染色体DNA 端粒 端粒 细胞永生化细胞永生化 68 第五节第五节 肿瘤的防治肿瘤的防治 n n 5.1 5.1 肿瘤的预防肿瘤的预防 n n 遗传易感性：绝大多数肿瘤是环境因素引起遗传易感性：绝大多数肿瘤是环境因素引起 的，而个人的遗传性状可能是决定肿瘤易感的，而个人的遗传性状可能是决定肿瘤易感 性的重要因素。性的重要因素。 n n 预防策略预防策略 （1 1）减少或消除环境致癌因子的暴露）减少或消除环境致癌因子的暴露 （2 2）肿瘤发生学预防，早期诊断）肿瘤发生学预防，早期诊断 （3 3）重点保护癌易感人群）重点保护癌易感人群 69 5.2 5.2 肿瘤的生物治疗肿瘤的生物治疗 n n 治疗肿瘤的方法：物理疗法和生物疗法治疗肿瘤的方法：物理疗法和生物疗法 n n 肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗：利用某些生物物质或采取：利用某些生物