药物性肝病研究 ppt课件

药 物 性 肝 病 徐xx 北京大学第x医院 2012 . 3 . 27 Drug-induced liver injuryDrug-induced liver injury，DILIDILI 吃五谷杂粮, 难免一病! 雷曼兄弟公司破产 和美林公司被收购 2008年9月华尔街金融风暴 危害无时不在! Drug Therapeutic Effects Adverse Effects *Side Effects*ToxicityAllergy Less SevereMore Severe Not predictable Not dose related * Predictable Dose related Extension of pharmacologic effects 药物 慢性肝炎、肝纤维化 肝硬化门 脉高压症 酒精性 食管静脉曲张出血 肝性脑病 腹水 肝癌 其它并发症（2型糖尿病） 80%90% 60%75% 0.5%5%/年 15%-30% 自身免疫 遗传及代谢 病毒 药物毒副作用 不可避免! 药物性肝损伤发病率逐年上升 姚海,马军伟,李冰,董培玲,丁惠国.药物性肝病与急性乙型肝炎临床对比分析,贵阳医学院学报,2008,33（2 ）：169-172. 北京某医院 中华医学会消化协会肝胆学组急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（ 年） 老年人肝病 20%为药物。 抗结核药 32.7% 中草药 23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药 9.0% 抗霉菌药 6.3% 抗生素 6.1% 心血管药 3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药 1.5 % 抗甲状腺及糖尿病药 1.3% 其他 3.3% 日本调查日本调查2001200120022002年间的年间的 10161016名药肝名药肝 , , 减肥和保健药占减肥和保健药占 262262例，占例，占26% 26% ！ 肝损害构成比（% ） 西药55 中草药45 1687起药物性肝病起因药分类 抗生素 371(21.99%） 解热镇痛剂 200(11.86%) 消化病药物 124( 7.35%) 化疗药 122( 7.23%) 心血管用药 109( 6.46%) 精神科用药 101( 5.99%) 一般市售药 97( 5.75%) 中药 80( 4.74%) 激素制剂 78( 4.62%) 其它 68( 4.03%) 抗过敏剂 63( 3.73%) 抗凝药 61(3.62%) 抗癌剂 48(2.85%) 糖尿病用药 47(2.79%) 神经科用药 30(1.78%) 维生素制剂 13(0.77%) 抗真菌剂 13(0.77%) 保健药 12(0.71%) 痛风用药 12(0.71%) 降血脂药 11(0.65%) 非治疗药 9(0.53%) 呼吸病用药 6(0.36%) 免疫抑制剂 6(0.36%) 泌尿生殖系用药 4(0.24%) 骨代谢改善药 2(0.12%) 引起肝损的药物分类 导致肝损害的药物种类 中草药所致肝损害呈逐年上升趋 势，占所有药物性肝损害 20%30% 。 解放军某医院报告解放军某医院报告 樊艳华，樊贺红，吴铁镛中草药所致肝损害临床药物治疗杂志， 2005，3（5）：40-41 药物种类与肝损程度 北京大学第一医院122例不同年龄段DILI患者例数 年龄段例数（n）比例（%） 1727岁43.28 2837岁1310.66 3847岁1310.66 4857岁3427.87 5867岁2218.03 6877岁2520.48 7889岁119.02 合计122100 药物种类 例数 （n） 构成比 （%） 主要药物 中 药7359.84 用于心血管疾病、皮肤病及消化系统等疾病的 中成药、中草药方剂及药膳药酒等 西 药 降压降脂药2520.49他汀类、立普妥、比索洛尔等 抗生素类药2016.39 头孢类 、喹诺酮类 、大环内酯类 、硝基咪唑 类、-内酰胺类抗生素 解热镇 痛药1814.75阿司匹林、对乙酰氨基酚等NSAID类药 物 抗肿瘤药86.56长春新碱、环磷酰胺等 激素64.92强的松、地塞米松等 保健品64.92大豆异黄酮、西洋参等 降糖药54.10二甲双胍、诺和灵、格华止、格列美脲 抗精神病类药 物54.10怡诺斯、丙戊酸钠等 其他119.02避孕药、胰酶制剂等 北京大学第一医院122例引起DILI的药物种类及构成比 122例DILI患者中，由两种或两种以上药物引起肝损害者42例，占34.43%（42/122） 北京大学第一医院122例DILI患者发病时各临床表现例数 临床表现例数（n）比例（%） 尿黄7964.75 眼黄7863.93 食欲不振6956.56 皮黄5746.72 乏力4940.16 恶心3931.97 发热1713.93 大便颜色变浅108.20 厌油腻86.56 皮疹75.70 肝区不适21.64 肝性脑病21.64 头痛10.82 北京大学第一医院122例DILI患者实验室检查结果 指标例数（n）比例（%）最高/低值平均值 ALT升高11594.262050.00（IU/L）468.92（IU/L） AST升高10686.891572.00（IU/L）301.31（IU/L） ALP升高4032.79970.00（IU/L）153.84（IU/L） GGT升高10686.891869.00（IU/L）233.30（IU/L） TBIL升高9275.41443.00（mol/L）80.99（mol/L） ALB下降3730.3320.00g/L37.05g/L WBC升高1310.6617.10109/L6.54109/L EO%升高1915.5718.90%3.06% PTA下降3528.6912.00%92.82% 高危人群或危险因素 n遗传因素个体优化治疗 nHBV/HCV感染 n老年 n女性 n合并用药 n大量饮酒 药物性肝病患者女性 占59.3%，急性乙 型肝炎仅17.5%。 DILI的发病机制 药物性肝损伤的发病机制 n药物在肝脏中的代谢特点 n药物性肝损伤的机制 n药物及其代谢产物本身的作用 n机体的特异质 n药物性肝损伤的易患因素 药物代谢 drugs metabolite 分子量400-500者 由胆道排出 分子量60岁易患，病情重 儿童多见 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮，化疗药 丙戊酸、水杨酸类 性别女性多见 男性多见 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 剂量血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 总剂量、疗程、增加 肝脏纤维化 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 甲氨喋呤、维生素A 遗传家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 其他药物反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚 药物性肝病的易患因素 因素 影响 举例 酗酒肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿增加发生率对乙酰氨基酚 肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤 HIV/艾滋病过敏反应增加磺胺药 肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤 肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安 HCV （+） 药物性肝炎增加5倍 HIV （+) 药物性肝炎增加4倍 HCV（+）/HIV（+） 药物性肝炎增加14.4倍 DILI的临床表现及分类 急性药物性肝炎 肝细胞型 肝内淤胆型 (1)肝炎型 (2)脂肪肝型 (1)单纯淤胆型 (2)淤胆伴炎症型 (3)混合型 慢性药物性肝炎 1.慢性肝炎型 2.慢性肝内淤胆型 3.肿瘤型 4.其他 k1.用药后14周内出现肝脏损害 表现(睾丸酮类激素等例外) k2.初发症状可有发热、皮疹、瘙 痒等过敏现象 k3.末梢血中嗜酸细胞6 k4.具有肝内淤胆或肝实质细胞损 害的病理和临床表现 诊断指标 k5.淋巴母细胞转化试验或巨噬细 胞(白细胞)移动抑制试验阳性 k6.HBsAg、HBcAg和抗-HAV均阴 性 k7.再次应用相同的药物，再度发 生肝损害 诊断指标 n具备上述第一条再加27条的任何两条 ，即可考虑为药物性肝炎 DILI的临床表现 急性或慢性肝脏疾病 急性肝损伤约占报告病例数的9O以上 少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭 肝脏的适应性反应：亚临床性肝损伤，仅表现为血清丙氨 酸氨基移酶和(或)ALP水平轻微升高，一般不超过正常范 围上限的3倍，继续使用，可通过适应机制加以清除，不 再有肝损伤；但特异质或过敏，可发生严重致命的不良反 应 按国际医学科学理事会确认的标准： 肝细胞性药物性肝病（ALT/ALP5） 胆汁淤积性药物性肝病（ALT/ALPALT/ALP2） 肝血管损伤/肿瘤 按病程特征： 急性药物性肝病(肝脏炎症在6月内消退) 慢性药物性肝病( 6月或再次肝损伤) DILI的临床分类 n可预测性 常与药物剂量有关，为直接肝细胞毒物。 n不可预测性 常与药物剂量无关，属“特异质性”，损 害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等 全身症状，代表了药物过敏。 在所有药物不良反应中， DILI 占6% 约占黄疸住院病人中的2%5%； “急性肝炎”住院病人中10%； 老年肝病中可达20% -40%； 欧美国家急性肝功衰竭50%，其中36%为非甾体类 消炎药； 是药物上市后被撤回的最常见原因； 未能诊断肝损的常见原因（尤大于50岁）； 警示：接受药物治疗患者住院期间约1%可发生DILI！ Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135 n近年来 ，随着药物种类的不断增加，药物性肝病的 发生率日趋上升。 n目前，药品+保健品3万种，其中，至少有600多种 药物可引起不同程度的肝损害。 降脂药可引起降脂药可引起 转氨酶升高等肝脏问题转氨酶升高等肝脏问题 l l 三羟基三甲基戊二酰辅酶三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)A(HMG-CoA)还原酶抑制剂还原酶抑制剂( (他汀类他汀类) ) l l 洛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀等阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀等 l l 少数病人大剂量应用可使肝转氨酶升高少数病人大剂量应用可使肝转氨酶升高 l l 贝特类贝特类 l l 非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特：非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特：胃肠道反应等为常见胃肠道反应等为常见副作用副作用 l l 烟酸类烟酸类 l l 烟酸、阿西莫司烟酸、阿西莫司 l l 常见副作用为面红耳赤、转氨酶升高、胃肠道反应及皮肤瘙痒等。常见副作用为面红耳赤、转氨酶升高、胃肠道反应及皮肤瘙痒等。 l l 胆酸螯合剂胆酸螯合剂 l l 考来烯胺、考来替泊考来烯胺、考来替泊 l l 其他降脂药物其他降脂药物 l l 包括弹性酶、普罗布考、泛硫乙胺、多不饱和脂肪酸等包括弹性酶、普罗布考、泛硫乙胺、多不饱和脂肪酸等 临床常用降脂药临床常用降脂药 NCEP ATPIII.Circulation. 2002 Dec 17;106(25):3143-421 各种降脂药均有转氨酶异常报告各种降脂药均有转氨酶异常报告 续上表 西立伐他汀是HC 是 氟伐他汀是J,HC,Chol是 洛伐他汀是J,HC,Chol,ALF,CAH是 普伐他汀是J,HC,Chol是 辛伐他汀是J,HC,Chol,ALF,CAH是 其他 烟酸是J,HC,Chol，ALF是 立浪草等J,HC,Chol Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E ALF：acute liver failure 急性肝衰竭； Chol：cholestatic 淤胆； J：jaundice 黄疸 HC：hepatocellular(ie,hepatitis)肝细胞损伤(如：肝炎)； CAH：chronic active hepatitis 慢性活动性肝炎 各种降脂药均有转氨酶异常报告各种降脂药均有转氨酶异常报告 降酯药引起肝脏异常的报导 药物 转氨酶升高 ALT/AST 肝毒性类型推荐监测 胆汁酸多价鳌合物 考来替泊是J,HC,Chol否 消胆胺是无否 纤维酸衍生物 安妥明是肝肿大是 非诺贝特是HC,Chol,CAH是 吉非罗齐是HC是 HMG-CoA还原酶抑制剂 阿托伐他汀是J,HC,Chol是 Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E HMG-COA还原酶抑制剂(他汀类)相关肝脏反应 药物相关药物相关 不良事件不良事件 阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀帕伐他汀帕伐他汀罗苏伐他汀罗苏伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 肝酶升高263010234 肝功能异常35202 肝坏死01000 肝炎5262410 淤胆性肝炎25204 慢性肝炎活动01000 肝细胞损伤11001 总体损伤376916650 GIF=Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza(Italian Interregional Group of Pharmacovigilance)意大利药物安全性数据库 他汀类降脂药可造成各种形式肝损伤他汀类降脂药可造成各种形式肝损伤 Anita Conforti, et al. Drug Safety 2006; 29 (12): 1163-1172 他汀药物所致肝损伤的类型他汀药物所致肝损伤的类型 Sidharth S. Bhardwaj, et al. Clin Liver Dis. 2007 August ; 11(3): 597vii. 类型发生率特点 转氨酶升高(无症状)0.1-3% 剂量依赖性；类效应；无临床显 著性 临床显著性急性肝损伤少见 可见于与其他药物如依泽替米贝 合用时 爆发性肝衰竭个案报道估计发生率在百万分之二 自身免疫性肝炎个案报道可发生在遗传易感性个体 他汀药物引起转氨酶异常发生率他汀药物引起转氨酶异常发生率 Sidharth S. Bhardwaj, et al. Clin Liver Dis. 2007 August ; 11(3): 597vii. 药物药物 年处方量年处方量 (2004,(2004,百万百万) ) ALTALT或或ASTAST升高大于升高大于 3 3倍上限倍上限 停药率停药率 阿托伐他汀阿托伐他汀62.562.50-0.7%0-0.7%n/an/a 氟伐他汀氟伐他汀1.91.91.2%1.2%0.6%0.6% 洛伐他汀洛伐他汀7.47.40.6%0.6%0.2%0.2% 普伐他汀普伐他汀12.012.01.3%1.3%0.1%0.1% 罗苏伐他汀罗苏伐他汀6.36.30%0%0%0% 辛伐他汀辛伐他汀23.823.81.8%1.8%0.5%0.5% 降脂药肝损伤的临床表现降脂药肝损伤的临床表现 n n 多为无症状肝酶升高或慢性药物性肝病，或有不典型症状，多为无症状肝酶升高或慢性药物性肝病，或有不典型症状， 如：乏力、易疲倦、食欲不振等如：乏力、易疲倦、食欲不振等 n n 急性药物性肝炎症状常有发热、乏力、食欲不振、皮疹、搔急性药物性肝炎症状常有发热、乏力、食欲不振、皮疹、搔 痒等，部分患者还可出现黄疸、关节痛、淋巴结肿痛等症状痒等，部分患者还可出现黄疸、关节痛、淋巴结肿痛等症状 n n 病情严重者，可能发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血病情严重者，可能发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血 倾向和肝性脑病倾向和肝性脑病 降脂药引起患者转氨酶升高：流行病学证据降脂药引起患者转氨酶升高：流行病学证据 氯贝丁酯 约10%服药患者AST浓度中度升高，有些患者还伴有肌酸磷酸激酶升高 非诺贝特 至少20%患者服用此药后出现AST和ALT升高 烟酸类 约30%患者服用后发生肝功能异常，每日服用3g，超过1年的患者大约 有3%出现黄疸；大剂量烟酸能引起胆汁淤积 HMG-COA还原酶抑制剂 转氨酶增高超过正常值3倍的发生率大约为1%，且与剂量相关 陈成伟主编，药物与中毒性肝病 上海科学技术出版社 l1987年洛伐他汀作为第一个他汀类药物被批准用于 临床降脂治疗 l临床研究显示，肝酶水平随洛伐他汀用药剂量增加 而明显升高， 因此洛伐他汀批准上市时被要求做肝 毒性测试 l此后所有降脂药批准上市时均附肝毒性警告，并推 荐作药物肝毒性监测 降脂药的肝毒性受到关注降脂药的肝毒性受到关注 Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E l洛伐他汀动物研究结果显示其可引起小鼠和狗的ALT水平 一过性升高 lALT升高可能的原因有合成增多、清除减少，以及细胞膜 中脂质的改变导致细胞膜异常，从而引起的ALT从肝细胞 逸出 l极高剂量的洛伐他汀导致家兔肝细胞坏死 动物研究显示洛伐他汀可引起转氨酶升高动物研究显示洛伐他汀可引起转氨酶升高 Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E 上市前研究显示洛伐他汀引起转氨酶异常上市前研究显示洛伐他汀引起转氨酶异常 洛伐他汀上市前b期临床研究显示： l转氨酶轻度升高(未达到正常值高限三倍)的发生率为21% l转氨酶异常(上升达正常值高限三倍以上)的发生率为1.9%，且与剂量相关 Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80 0.0 2.6 1.5 5.0 5mg2次/日组 转氨酶升高比例(%) 洛伐他汀b临床研究中丙氨酸转氨酶明显升高患者百分比 (N=42) (N=39) 10mg2次/日 20mg2次/日40mg2次/日 (N=197)(N=80) EXCELEXCEL研究显示洛伐他汀引起转氨酶异常研究显示洛伐他汀引起转氨酶异常 Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80 -0.5 3.0 2.2 3.3 5.0 安慰剂 洛伐他20mg 每晚一次 洛伐他汀40mg 每晚一次 洛伐他汀20mg 2次/日 洛伐他汀40mg 2次/日 谷丙转氨酶(U/L) ULN范围为50U/L(年龄2项） 3、 外周血嗜酸性细胞增加（6%）或白细胞增加*2 4、 药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性 5、 偶然再用药再次发生肝损。 * 1：无绝对时限限定;*2：尽早检测;确诊1+4或1+5,拟诊1+2或1+3 1988年，Danan方案（欧洲） 1993年，国际共识会（ICM）通过改良Danan方案 1997年，Maria方案 2004年，DDW-Japan日本肝病学会方案， (在1993年方案增加DLST) (三) 诊断沿革 药物性肝炎诊断标准（2004 DDW Japan 改良） 肝细胞型胆汁淤积或混合型评价 1、服药至发病时间 首次治疗再次用 药治疗 初次治疗再次用 药治疗 计分 用药中发病 停药后发病 590天 90天 15天 15天 115天 15天 15天 15天 590天 90天 30天 15天 190天 90天 30天 15天 +2 +1 +1 0 2、病程 ALT峰值与ALT 正常上限之间差值 ALP峰值 与正常上限的差值 评 分 停药后 继续用药 8天内降低50% 30天内降低50% 在30天后不适用 没有相关资料或在 30天后下降 50% 30天后下降2)，近期有急 性循环衰竭。 （2）近期有提示巨细胞病毒 、EB病毒感染 所有原因，包括(1)和 (2)完全排除 (1)中所有原因排除 (1)中45个原因排除 (1)中少于3个原因被排除 非药物原因高度可能性 +2 +1 0 -2 -3 注：* 有时4月后出现抗HCV 5、药物既往肝损的报告评分 曾有报道或药物反应在产品介绍中已标明 未报道过有反应 +1 0 6、嗜酸性细胞 嗜酸性细胞6% 嗜酸性细胞5: 可能性大；3-4：有可能； 2，可能性小。 8、偶然再用药反应评分 单用该药 与首次损伤时合 并用药一起给药 与首次损伤时合并 用药一起给药 未做或不可判断 ALT升高2倍 ALT升高2倍 ALT升高仍在 正常范围 ALP (或TB)升高 2倍 ALP (或TB)升高 2倍 ALP(或TB)仍在 正常范围 +3 +1 -2 0 排除诊断应考虑的因素排除诊断应考虑的因素 （一）（一） 病因学常用的诊断试验 酒精ALT 300 U/L, 伴AST/ALT2 自身免疫性疾病 自身免疫性肝炎1型： ASMA、ANA 2型：抗-LKM PBC抗线粒体抗体(AMA)阳性，M2阳性 胆流性疾病超声、内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、磁共振胰胆管造 影(MRCP) 血流动力学紊乱 Budd-Chiari综合征多普勒超声 心功能衰竭心电图检查 缺血缺氧ALT1 000 U/L, LDH 升高 门静脉栓塞多普勒超声 静脉闭塞性病肝活检 排除诊断应考虑的因素排除诊断应考虑的因素 （二）（二） 病因学常用的诊断试验 代谢性/遗传性疾病 1抗胰蛋白酶缺乏症 血清蛋白电泳缺乏1球蛋白条带, 血清1抗胰蛋白酶下降 血色病铁饱和度升高, 铁蛋白升高 肝豆状核病血清铜及尿铜升高, 血浆铜蓝蛋白下降 脓毒症引起的胆汁淤积血培养 病毒性肝炎 戊型肝炎抗-HEV IgM 甲型肝炎抗-HAV IgM 乙型肝炎HBsAg, 抗-HBc IgM 丙型肝炎抗-HCV, HCV RNA定量 排除诊断应考虑的因素排除诊断应考虑的因素 （三）（三） 肝功能试验变化趋势非肝性因素 白蛋白下降充血性心衰、炎症、营养不良、 肾病综合征、蛋白丢失性肠病 ALP升高恶性肿瘤、骨病、妊娠 AST升高心肌梗塞、肌病(也可引起ALT升高, 但常 AST/ALT3） 胆红素升高 直接胆红素升高Dubin-Johnson综合征 先天性非溶血性黄疸(Rotor综合征) 间接胆红素升高Crigler-Najjar综合征 Gilbert综合征 溶血、无效红细胞生成 PT延长因子缺乏症、维生素K缺乏症、使用华法林 乙酰半胱氨酸 (大剂量静脉应用时) 一般病理特征： 1、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性） 2、肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显； 3、门管区炎症程度较轻(可能有胆管破坏性病变) 4、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润 5、类上皮肉芽肿形成； 6、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎； 肝脏组织病理学 - 活检 DILIDILI诊断诊断 线路图线路图 治疗：立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸 肝内胆汁淤积可用熊去氧胆酸 或慎用糖 皮质激素（显著高敏者） 1、一般肝功能逐渐恢复正常； 2、可能继续恶化数周； 3、胆汁淤积型病情可能延迟达一年； 4、ALT下降可能预示肝功衰竭而未必肝损缓解 药物性肝病治疗 药物性肝病治疗 如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用 其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予 适当的保肝药。 促进体内药物的清除 清除胃肠残留的药物 促进药物在体内的排泄：透析，血浆置换 “解毒”疗法 1. 葡萄糖醛酸内酯：肝泰乐：许多毒物和药物与之结合为无毒的葡萄糖 醛酸结合物后由尿排出。 2. 谷胱甘肽：为谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者构成的三肽化合物，可捕 捉体内自由基，保护细胞膜。 3. 水飞蓟素类：利加隆：。140mg,tid.益肝灵。竞争结合毒物的受体，阻 止诸如四氯化碳、乙醇等进入细胞。 4. 易善复：多烯磷脂酰胆碱，5ml/支，2-4支/日 5. 凯西莱：又称“硫普罗宁”，为N-甘氨酸，促进重金属从胆汁、尿和 粪便中排出。有片剂(100mg,tid)和针剂(100-200mg,qd) 6. 甘草甜素类: 对多种肝毒剂有解毒作用。 “降酶”疗法 1.联苯双酯、垂盆草：近期作用肯定，远期疗效较差，不推荐 。 2.甘草甜素、复方甘草酸苷：慢性肝损害降酶作用稳定。 具有醛固酮作用，可致水钠潴留。 20ml/支，40-80ml, qd。 3.易善复：10-20ml，qd，静滴，或 2#, tid，口服。 “利胆”疗法 1.苯巴比妥：肝微粒体酶诱导剂；促进球蛋白和胆红素结合 ，增加转运；增加肝细胞膜钠-钾ATP酶活性。 2.门冬氨酸钾镁：降BIL，防止肝坏死，促进肝细胞再生。 3.UDCA：促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。增加胆汁转 运蛋白活性 相关药物 1.优思弗(Ursofalk)：进口UDCA。250mg/片。治疗剂量为10- 15mg/kg体重/日 2.思美泰(Transmetil)：腺苷蛋氨酸。作为甲基供体和生理性硫 基化合物的前体参与体内多种重要的化学反应。主治肝内 瘀胆。500mg/支，500-1000mg，qd, 静点或肌注 4.门冬氨酸钾镁类。 “护膜”疗法 1. 易善复：又称“易善力”或“肝得健”。属必需磷脂类 且内含多种维生素，有胶囊和针剂。主要是稳定肝细胞 膜并促进肝细胞再生和修复。600mg, tid300mg, tid 2. 凯西莱：又称“硫普罗宁”，为N-甘氨酸，促进肝细胞 再生和修复。 易善复有效保护肝细胞易善复有效保护肝细胞 逆转肝酶升高逆转肝酶升高 肝功能损伤 ALT/AST升高 细胞膜破裂是转氨酶升高的重要病理细胞膜破裂是转氨酶升高的重要病理 基础基础 各种病因 侵袭肝脏 肝细胞 受损 肝细胞膜 损伤 肝细胞膜 破裂 细胞膜磷脂丢失 膜结构破坏 ALT/AST溢出， 转氨酶升高 膜空泡形成膜空泡融合、破裂 脂滴形成脂质堆积、脂肪变、胞膜破裂 易善复的组成易善复的组成 “ “必需必需” ”磷脂磷脂 (EPL, PC)(EPL, PC) - - 双亚油酰双亚油酰 (18:2-18:2) PC (DLPC)(18:2-18:2) PC (DLPC) - - 棕榈基亚油酰棕榈基亚油酰 (16:0-18:2) PC (PLPC)(16:0-18:2) PC (PLPC) - - 油酰亚油酰油酰亚油酰 (18:1-18:2) PC (OLPC)(18:1-18:2) PC (OLPC) - - 亚油酰亚油酰 (18:3-18:2) PC (LLPC)(18:3-18:2) PC (LLPC) - - 硬脂酰亚油酰硬脂酰亚油酰 (18:0-18:2) PC (SLPC)(18:0-18:2) PC (SLPC) - - 棕榈基油酰棕榈基油酰 (16:0-18:1) PC (POPC)(16:0-18:1) PC (POPC) - - 硬脂酰花生四烯酰硬脂酰花生