培训资料--肝癌学术报告1206final1

北京大学肿瘤医院 北京大学国际医院 梁 军 2015年11月8日 肝癌治疗新途经 抗血管生成治疗 01 HCC诊治现状 02 HCC信号通路研究进展 03 抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展 Contents 目录 04 阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索 肝癌：全人类的严重威胁 全球常见，中国高发 0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 l 年发病：74.8万 l 年病死：69.6万 CA CANCER J CLIN 2011;61:6990 病死/发病比例接近0.9。 全球每年新发HCC，中国占到55%； 全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生在中国 ； 中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。 不同区域的肝癌危险因素各不相同 病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关） HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素） HCV 感染（日本、东亚地区） 黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚） 环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素） 吸烟（高收入国家） 酗酒（北美、欧洲等高收入国家） 自身疾病 糖尿病 肥胖 遗传因素 自身免疫肝炎等 C. Bosetti et al. / Best Practice 53(3):1020-2. 2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:233 3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37 HCCHCC：复杂的发病机理：复杂的发病机理 慢性肝损害 肝硬变 肝细胞再生 HCC 遗传学改变 正常肝 慢性HCV 肝病 肝硬化 HCC Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954 HCCHCC多因子发病机理包括：多因子发病机理包括： 肝细胞死亡和再生后的肝硬变肝细胞死亡和再生后的肝硬变 / / 纤维变性纤维变性 感染性损害感染性损害 （例如，肝炎病毒）（例如，肝炎病毒） 毒素损害毒素损害 （例如，酒精、黄曲霉毒素）（例如，酒精、黄曲霉毒素） 胚系基因的突变胚系基因的突变/ /缺失缺失/ /扩增扩增 促有丝分裂的致癌基因促有丝分裂的致癌基因 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 HCC分子发病机制涉及多条信号通路 Wnt pathway EGFR pathway Raf/MAPK pathway Akt pathway Jak/Stat pathway VEGFR pathway HCC 分子发病机制极其复杂，涉及 多条信号通路： l信号传导途径异常导致细胞异常增生 及存活 异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR) 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN) l新生血管异常增生(如VEGF途径), 促 进肿瘤生长及进展 Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:5770 HCC的多种治疗手段 治疗手段多样 目前在用的治疗手段: 手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等 手术手术 介入介入 放疗放疗 药物药物 射频射频 化疗化疗 治疗手段 外科手术切除的局限性 适用于单发肿瘤 且肝功能良好的 患者 5年生存率尚不理 想 70%的患者在5 年内出现复发 辅助疗法尚未被 证实 局限 介入治疗的现状：局限性 仅适用于不能切除的非转移性HCC患者 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗 不适宜肝功能失代偿者 可伴严重并发症 TACE后复发及转移率较高 栓塞不全、侧支循环建立 TACE后VEGF上调、新生血管增生 1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：5635682. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568 抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率 索拉非尼的临床应用存在一定局限性 缓解率低 缺乏疗效预 测 biomarker 价格昂贵 奥沙利铂为主的系统化疗成为 中国晚期肝癌新选择 首次证明系统化疗可以为 中国晚期HCC患者带来 客观疗效及生存获益。 为进一步开展针对中国和 亚太地区HCC的临床研 究提供经验、依据和希 望。 价格大部分患者能够承担 FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的 原发性肝癌诊疗规范（2011年版）推荐用于治疗晚期HCC 01 HCC诊治现状 02 HCC信号通路研究进展 03 抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展 Contents 目录 04 阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索 HCC相关信号通路 信号通路参与HCC发生、发展机制 VEGF / VEGFR / PDGFR / FGFR血管生成和成熟血管的维护 EGFR / IGF / HGF e - MET细胞增殖、运动和凋亡抑制 PI3K / AKT / mTOR 细胞生长、新陈代谢及抗细胞凋亡 RAS / RAF / MEK / ERK细胞生长、生存及调控分化 JAK/STAT细胞分化、增殖、凋亡等 沈艺南，等。肝细胞癌相关分子靶向治疗研究进展。临床肝胆病杂志，2015；31（1）：130-3 HCC与血管发生 在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： 血管内皮生长因子 (VEGF) 血小板衍生生长因子(PDGF) 胎盘生长因子 转化生长因子与 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) 表皮生长因子(EGF) 肝细胞生长因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8 Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480 VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006) l VEGFR2 在血管内皮激活的下游效 应包括细胞增殖，迁移，通透性和 生存，在血管发生和血管生成中起 首要作用。 VEGFR1VEGFR3 VEGFR2 l VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨 噬体迁移的正调控。 l VEGFR3 主要与淋巴管的生成相 关。 01 HCC诊治现状 02 HCC信号通路研究进展 03 抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展 Contents 目录 04 阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索 VEGFR2在血管生成中起首要作用 Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与 了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。 抗VEGF/VEGFR的主要药物概览 制剂类型作用主要靶点代表制剂 抗VEGF 抗体 结合和中和游离的 VEGF VEGFBevacizumab（贝伐珠单抗） 抗VEGFR 抗体 通过与受体结合阻 断 VEGF VEGFR-2IMC-1121B （Ramucirumab) 可溶性VEGFR 结合和中和游离的 VEGF VEGF, PIGF VEGF-B VEGF Trap （AVE0005 Aflibercept) 小分子TKIs 直接作用于VEGFR 酪氨酸激酶，阻断 VEGFR信号传递 VEGFR-1 VEGFR-2 PDGFR- c-kit, Flt-3 BAY 43-9006（索拉非尼） SU11248（舒尼替尼） Regorafenib（瑞格非尼） Apatinib（阿帕替尼） 肝癌靶向药物的研究进展 数据来源 http:/www. . 治疗药物研发公司临床试验分期 索拉非尼（Sorafenib）拜耳期-阳性 厄罗替尼（Erlotinib）罗氏期-已关闭 西妥昔单抗（Cetuximab）默克期-已关闭 拉帕替尼（Lapatinib）GSK 期-已关闭 舒尼替尼（Sunitinib）辉瑞期-失败 linifanib雅培期-失败（未达到主要终点） 贝伐单抗（Bevacizumab）罗氏期-已关闭 布立尼布（Brivanib）一线、二线BMS期-均失败（未达到主要终点） 瑞格非尼（Regorafenib）二线拜耳期-正在进行中 雷莫芦单抗（ramucirumab）二线礼来III期-失败（未达到主要终点） Tivantinib 二线 ArQule期-正在进行中 Lenvatinib二线 阿帕替尼二线 卫材 恒瑞 期-正在进行中 期-阳性 期-正在进行中 奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究 索拉非尼联合TACE的探索：START研究 Int.J.Cancer:132,2448-2458(2013) 终点指标 安全性#和耐 受性（主要） TTP PFS OS TACE次数 有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化 第1次TACE后 第4-7天 1周期：6周-8周 TACE* 阿霉素30-60 mg 索拉非尼 400 mg BID N = 300 TACE 阿霉素30-60 mg 试验设计 入组标准 肝癌患者 无法切除HCC ECOG PS 0,1 Child-Pugh score 7 多结节或单个结节 3cm 最大肿瘤不超过 10cm 既往未接受TACE 治疗 *选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞 ； #安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。 TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期 单臂、探索性研究 START中国患者亚组结果 START研究中国患者亚组统计报告 中位TTP：12.3个月中位OS：25.1个月 概率时间(天) 75127.0 50(中位值)369.0 25748.0 生存概率时间(天) 75364.0 50(中位值)753.0 25- 01 HCC诊治现状 02 HCC信号通路研究进展 03 抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展 Contents 目录 04 阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索 阿帕替尼具有高效抗血管生成作用 阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性 产生高度、选择性抑制 激 酶IC50（nM） 阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼 VEGFR-170-210 VEGFR-2190930 VEGFR-3-1747 PDGFR-537-884 c-kit42068-74 FGFR-110000580- FLT-3-58- 阿帕替尼临床前研究结论 阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶 向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT, FLT3抑制 而产生的骨髓抑制） 通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用 口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高； 有效剂量下动物耐受性良好。 阿帕替尼期临床研究结果 显示阿帕替尼对肝，胃，肺，结直肠，食管等多种实体瘤 均带来治疗获益（第二周期评价） 瘤种 ORR （%） DCR （%） 胃癌18.163.6 结直肠癌8.068.0 肺癌075.0 乳腺癌066.7 鼻咽癌0100.0 肾癌100.0100.0 食管癌0100.0 肝癌0100.0 小肠间质瘤100.0100.0 左髂窝恶性神经鞘瘤00 阿帕替尼晚期肝癌期临床研究 单臂、随机、开放、多中心期临床研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法 主要研究终点：疾病进展时间（TTP） 次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血 清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性 无法或不愿意进行手术 和经肝动脉介入治疗 未经过系统化疗和分子 靶向治疗 Child-pugh肝功能评级 ：A级 BCLC分期：B或C期 ECOG 评分0-2 预计生存期12周 （第一阶段为36例，第二 阶段扩大样本至121例） R 阿帕替尼850 mg qd （28天为1周期） （N=70） 阿帕替尼750 mg qd （28天为1周期） （N=51） 随访至疾病 进展或符合 终止标准 主要研究终点mTTP (全分析集) 分组mTTP (95% CI), 月p 值 850 mg4.214.21 (2.14,5.86) 0.2629 750 mg3.323.32 (2.04,5.86) 疾病进展时间（月） 非头对头研究 Oriental StudyApatinib Phase II 索拉非尼：mttp=2.8月阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月 分组mTTP (95% CI), 月p 值 索拉非尼28 28 263358 0.0005 安慰剂14 14 135155 主要研究终点mTTP (符合方案集) p=0.1470 分析集分组例数达终点率mTTP (95% CI), 月p 值HR(95%CI) PPS 850 mg5465%5.865.86 (4.21,9.93) 0.14700.68 (0.40-1.15) 750 mg4063%4.964.96 (2.96,7.18) 参考：ORIENTAL研究（东方人群）mTTP-索拉非尼 vs. 安慰剂=2.8 月 vs. 1.4月 850mg与750mg组无统计学差异 次要研究终点OS (全分析集) 分组mOS (95% CI), 月p 值 850 mg9.719.71 (6.61,12.04) 0.7671 750 mg9.829.82 (5.71,12.07) 存 活 率 总生存期（月） p=0.7671 分组mOS (95% CI), 月p 值 索拉非尼6.56.5 (5.56,7.56) 0.014 安慰剂4.24.2 (3.72,5.46) Apatinib Phase IIOriental Study 阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月 索拉非尼：mOS=6.5月 次要研究终点OS (符合方案集) 总生存期（月） 分析集分组例数达终点率mOS (95% CI), 月p 值HR(95%CI) PPS 850 mg5478%10.5010.50 (8.00,15.36) 0.92790.98 (0.61-1.58) 750 mg4070%11.2511.25 (7.46,15.75) p=0.9279 参考：ORIENTAL研究（东方人群）mOS-索拉非尼 vs. 安慰剂=6.5月 vs. 4.2月 存 活 率 850mg与750mg组无统计学差异 次要研究终点ORR*、DCR* 周期分析集疗效指标阿帕替尼850 mg组阿帕替尼750 mg组p 值 第二周期FASORR（% ） 10.001.960.1655 DCR（% ） 58.5764.710.4942 PPSORR（% ） 12.962.500.1546 DCR（% ） 75.9382.500.4413 第三周期FASORR（% ） 8.570.000.0853 DCR（% ） 48.5737.250.2154 PPSORR（% ） 11.110.000.0797 DCR（% ） 62.9647.500.1350 。 次要研究终点AFP、QoL 阿帕替尼治疗可使AFP水平降低（p0.05）， 两组降低水平无统计学意义（p0.05）； 两组患者在第2周期末的生活质量评分无统计学 差异（p0.05）。 阿帕替尼肝癌期临床研究 受到国际认可 入选2014 ASCO 壁报 highlights session III期临床研究正在开展中 肝癌III期临床研究进行中 随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心 主要入选标准 年龄18 严格符合临床诊断标准或经 病理学确诊的HCC 系统化疗或索拉非尼等靶向 治疗失败或不可耐受 Child-Pugh肝功评级：A 级和较好的B级（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 评分0 -1 (N=360) 随 机 阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D. 安慰剂 P.O., Q.D. 随 访 至 死 亡 (N=240) (N=120) 主要疗效指标： 总生存期（OS） 次要