肺癌的基因组学和蛋白组学研究

通过基因组学及蛋白组学 指导个体化治疗 肿瘤治疗正在发生变化! 个体化治疗要求生物标记物（如预后和预 测因子）的不断发现和发展，以帮助医生 选择不同的患者给予不同的治疗 黑匣子 “One Size Fits All” “个体化治疗” 针对肿瘤的特异性缺陷治疗 通过基因组学及蛋白组学 完成个体化治疗 预后标记：患者或肿瘤的某些基本特 点，无论给与何种治疗，这些特点均 能预示更好的结局 预测标记：患者或肿瘤的某些基本特 点，这些特点能预示在治疗后能获得 更好的结局(有效率或生存) 已应用的分子标记物: 乳腺癌 (C) 野生型RAS; (D) 突变RAS n突变患者的OS曲线 结果. nA) 已知的p53 突变 (B) p53 突变结果, obs; (C) 突变p53; (D) 野生型 p53 Wild-type KRASMutant KRASMutant p53Wild-type p53 IB/II期 NSCLC的辅助化疗 M-S. Tsao et al. J Clin Oncol 25:5240, 2007 P53 IHC negativeP53 IHC positive 免疫组化 P53(+) 是OS 缩短的预后因素 (P=0.03) 免疫组化P53(+) 辅助 CDDP + vinorelbine 化 疗获益的预测因子 (P=0.02) ERCC1 benefit w/ PVin II ERCC1 (+)Better benefit w/ CDDPII RRM1 (+)Better benefit w/ GemII p27 (+)BetterNo benefit w/ PVinII ERCC1/p27 (+)BetterNo benefit w/ PVinII ERCC1/RRM1 (+)Better RR to PGemII cIIItubulinWorse benefit w/ PVin?II C.G. Azzoli et al. JTO 3:84, 2008 我们能否应用基因信号 指导 NSCLC的治疗? 新技术的到来（如DNA 微 阵列）， 使得在单个试验 中评价数千种基因的表达 成为可能。 “基因表达标记” 是与特异 性肿瘤途径相关的基因表 达模式。 基因组学与预后 A. Potti, et al. NEJM 355:570, 2006 IA期 NSCLC的辅助化疗 A. Potti et al. NEJM 355:570, 2006 NSCLC中的分子标记物 Sun P=0.002 Stage I; P=0.014 All Stages w/ Clinical Covariates; P=0.000 Stage I w/ Clinical Covariates; P=0.03 肺腺癌中基因表达为基础的生存预测 K. Shedden et al. Nat Med 14:822, 2008 单用基因标记对生存有显著的预测精确性 ，当与临床资料结合使用时，大多数的预 测模型的HR会增加。 从基因到蛋白 “DNA制造RNA, RNA 制 造 蛋白, 而 蛋白 是人类 的基础.” - Francis Crick, ca. 1957 “Good”“Bad” J Natl Cancer Inst 2007;99:838 蛋白组学预测结局 F. Taguchi et al. JNCI 99:838, 2007 ECOG CohortVICC Surgery: No EGFR TKI VICC Advanced: No EGFR TKIItalian Advanced: CT Alone 治治疗疗疗疗前前预测预测预测预测单单单单化化疗疗疗疗 单单单单EGFrEGFr TKITKI “Good”163207 “Poor”14192 总结总结 : 应应用生物标记标记 能提高全组组的生存。 应用蛋白血清学特点改善结果 应用基因标记指导 NSCLC患者的化疗 A. Potti et al. Nature Med 12:1294, 2006 对多西他赛 抵抗的细胞 对PI3激酶 抑制剂反应 更佳 Ions -0.5 0.5 Cis Gem Pac Vin Erl Gef A B C 蛋白组学与化疗敏感性相关 已切除的 II/III 期NSCLC 蛋白组学预测分级 辅助化疗未辅助化疗 已切除的 II/III期NSCLC 患者的疾病特异性生存 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0102030405060708090100 Predicted Sensitive (N = 10) Predicted Resistant (N = 15) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0102030405060708090 Predicted Sensitive (N = 12) Predicted Resistant (N = 13) 分子标记物 临床医生的问题 分子标记和DNA表达标记 相对传统预测因子能提供 更准确的预测吗？ 基因或分子信号是独立的 预测因子还仅仅是传统预 测因子的“代理人”？ 为什么以基因为基础的预 测变异这么大？ 我们能否应用分子标记物 指导NSCLC的治疗? 除非预后因子是治疗相关的，否则很难应 用于临床。 目前为止，大多数被认识的标记物尚无确 定的治疗相关性。 有效性确认的金标准包括对预期自然增加 的患者样本的实时分析。 NSCLC中分子标记物总结 很少有研究比较基因表达与传统预测因子 （如年龄、性别、肿瘤分期及组织学特点 等）预测作用的差异。 要警惕对基因组学或蛋白组学检测的全盘 接受。 相关研究表明已切除的早期NSCLC是提供 生物样本的最好时机。 三基因预后分类 S.K. Lau et al. J Clin Oncol 25:5562, 2007 Stage IStage IIAll patients ERCC1 预后因子 G. Simon et al. Chest 127:978, 2005 ERCC1 50 = 94.6 mo ERCC1 50 = 35.5 mo p = 0.01 ERCC1 与 特异性临床预测因子的关系 Factor:Factor:Early Stage NSCLCEarly Stage NSCLC SurvivalSurvivalERCC1ERCC1 SqCC: Adeno: Stage I: Stages II/III: Never Smoker: LVI: VPI: Data taken from: NEJM 355:983, 2006; Chest 127:978, 2005 从基因到蛋白 “DNA makes RNA, RNA makes protein, and protein makes us.” - Francis Crick, ca. 1957 基因组学还是蛋白组学? “Good”“Bad” NSCLC中的血清蛋白组学 来自EGFR TKI的结果 已切除的 I 期NSCLC 蛋白组学预测分类 已切除的 I期NSCLC 患者的疾病特异性生存 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 020406080100120140 Predicted Resistant (N = 22) Predicted Sensitive (N = 22) No Adjuvant Chemotherapy Has helped improve our understanding of the histological heterogeneity of NSCLC. Has identified potential biomarkers however, the hazard ratios for most prediction models increased with the inclusion of clinical data. Conversely, gene expression data improved the predictive performance of clinical parameters alone (AJCC stage (coded as 1, 2, & 3/4), gender, & age). 什么样的标记物是合适的? R. Simon. Nat Clin Prac Oncol 1:4, 2004 一项有效的研究应当是对标记物/分期物的 前瞻性的有计划的评价结果。 应当有合适的假设、终点及足够的样本量 ，