妇科恶性肿瘤的化疗(刘丽影)

妇科恶性肿瘤的化疗妇科恶性肿瘤的化疗 1 卵巢癌 是妇科常见三大恶性肿瘤之一。卵巢癌在我国位于宫颈癌 和宫体癌之后居第三位。美国仅次于宫体癌居女性生殖系统恶 性肿瘤第二位。卵巢癌的发病率逐年上升。近20年来以每年 0.1%的速度增长。其发病率也随年龄增长而明显上升。40-44岁 发病率为16/10万妇女，而70-74岁升至57/10万妇女。女性一生 中患卵巢危险为1.5%。1970-1991年的20年中，卵巢癌的五年生 存率已有明显改善，由36%升至44%。主要由于恶性生殖细胞瘤 现今已成为顺铂联合化疗可治愈的肿瘤，五年生存率早期达95% ，晚期60-80%。上皮癌也因顺铂联合化疗的进展五年生存率由 70年代的30%，达到80年代的39%，但晚期病人的五年生存率仍 为15-20%。卵巢上皮癌是妇科肿瘤中预后最差的肿瘤之一。 2 卵巢恶性肿瘤 一、 临床特点 1. 卵巢上皮癌 1）多发生于绝经期和绝经后期，中位年龄外国63岁，国内52岁 。 上皮癌是最常见的卵巢恶性肿瘤，国外占90%以上，国内60%左 右。其最常见的是浆乳癌，依次为粘液癌，透明细胞癌等。 2） 发病因素主要和内分泌因素（一生中排卵的周期数）、遗传 和家族因 素以及环境和饮食因素有关。 3） 临床诊断时60-70%属晚期。主要症状为盆腔肿块、腹胀、 腹水。 4） 血清CA125是上皮癌肿瘤标志物（2cm，或伴腹膜后或腹股沟淋巴转移 期 远处转移，有胸水时需查到恶性细胞，肝转移需累有肝实质 5 三、治疗原则 1. 卵巢上皮癌 1） 早期（-期a.b） （1）全面分期探查术和减瘤术 （2）除a期肿瘤分化好，术后不需化疗外，术后均应辅助化疗3- 6 疗程或放疗 （3）早期年青病人要求保留生育功能的条件较严格：a期肿瘤、 分化好、非透明细胞癌、对侧卵巢探查阴性。术后严密随诊 。 完成生育后建议切除保留卵巢 2) 晚期（c、期） （1）肿瘤细胞减灭术、术后化疗至少6疗程 （2）肿瘤切除困难或有远处转移、术前化疗2-3疗程，称为新辅助 化疗，提高手术切除率 （3）首次减瘤不成功，3疗程化疗后再次减瘤，称为间隔减瘤术， 术后跟随化疗 3) 肿瘤复发或转移 以挽救或二线化疗为主，如肿瘤可完全切除 、无化疗间隔6个月，争取二次减瘤术。局部耐药肿瘤，可用 放疗 6 2. 恶性生殖细胞瘤 1)早期 全面分期探查术和减瘤术 除肿瘤分化级a期的未成熟畸胎瘤外，所有期 术后均需辅助化疗3-4疗程。对侧卵巢和子宫正常可 保留生育功能， 2)晚期 肿瘤细胞减灭术术后化疗4-6疗程 卵巢无性细胞瘤是放疗高度敏感肿瘤，术后可用放疗 3)复发转移 二线化疗+手术。 无性细胞瘤可用放化疗 7 四、化疗 1、卵巢上皮癌 近20年来卵巢上皮癌的化疗已取得明显进展，从50年代的单 药烷化剂，70年代单药顺铂，至80年代顺铂联合化疗，治疗期 上皮癌的中位生存从12、18提高到24个月。五年生存率从烷化剂 的15%提高到顺铂联合化疗的25%。但达到临床完全缓解病人， 仍有50-75%复发。80年代复发耐药肿瘤疗效不佳。仅少数药如 IFO、HMM等有效，有效率仅20%，多数晚期病人仍死于癌。 1989年抗癌新药紫杉醇问世后才改变了顺铂耐药肿瘤的疗效 。国外临床试用顺铂敏感的有效率为40%，顺铂耐药20%，后被 广泛用于复发耐药卵巢癌的二线或挽救治疗。1996年美国GOG采 用T与PDD联合作为一线治疗晚期卵巢癌比标准CP方案好。奠定 了TP代替顺铂联合化疗作为一线化疗的基础，目前已被作为卵巢 上皮癌的常规一线化疗。90年代有一批抗癌新药如拓普特肯、泰 素帝、健择、脂体阿霉素、草酸铂等主要作为二线药广泛临床试 用。 8 1）. 早期癌的化疗 （1）腹腔化疗 有局部药物浓度高、肿瘤和药物直接接触、腹腔药 物排泄慢、浓度维持时间长、全身毒性小等优点。 腹腔化疗的限制：疗效受药物渗透深度影响，腹腔肿瘤2cm 疗效差；手术后腹腔粘连影响药物均匀分布；腹腔插管或穿刺的并 发症等 PDD100mg或100mg/m2 + NS2000-3000ml IP 每3周一次 x 3-4 CBP300-400mg IP 3-4周一次 x 3-4 Malmstron等报道CBP腹腔化疗最大耐受量500mg/m2，治疗 -期47人，21%复发。主要毒性为血液学毒性 （2）单药静脉化疗 PDD 50-100mg/m2 + NS 100ml iv（水化利尿止吐）每3周x 4 CBP 300-400mg/m2 + 5%GS 500ml iv 每4周x 4 （3）顺铂联合 同晚期癌。包括CP、CC、CAP、T/DDP、T/CBP 方案 9 2 2）. . 晚期癌化疗晚期癌化疗 治疗晚期卵巢有效药物 有效率20%药 六甲嘧胺 （HMM） 卡铂 （CBP） 顺铂 （DDP） 环磷酰胺 （CTX） 5氟尿嘧啶 （5Fu） 羟基脲 （HOU） 异环磷酰胺 （IFO） 米尔法兰 （MEL） 紫杉醇 （TAX） 治疗有效药 泰素帝 (Docetaxel） 足叶乙甙口服胶囊 (Etoposide oral) 脱氧氟尿嘧啶核苷 (Fluorodeoxyuridine) 脱氧氟胞苷 (Gemcitabine) 脂质体霉素 (Liposomal dexorubicin) 已酸甲地孕酮 (Megestrol acetate) 丝裂霉素 (MMC) 三苯氨胺 (TAM) 异长春花硷 (NVB) 10 晚期癌化疗方案晚期癌化疗方案 （1）紫杉醇顺铂联合化疗（TP方案） T 135mg/m2 + 5% GS 500ml iv 24 hr 或175mg/m2 + 5% GS 500ml iv 3hr d1（预处理） PDD 75mg/m2 + NS 100ml iv d2 或分两天输入，水化利尿止吐 每3-4周 x 6 1996年McGuire等报道 GOG采用TP和CP方案治疗-期，理想 手 术病人共386人，证明TP比CP好。 方案 RR CR MS TP 73% 51% 38月 CP 60% 31% 24月 3年生存率TP比CT高10% 此后此结果被欧洲几大组临床使用证实 90年代已成为国外卵巢癌术后一线标准常规化疗方案 紫杉醇主要毒性为末稍神经病变，及中度血液学毒性等，并有3% 高 敏反应。 11 （2）紫杉醇卡铂联合化疗 为减少TP方案的毒性和便于门诊治疗，美国GOG Hospkinton肿瘤中心首先采用CBP代替PDD与T联合：CBP Auc 7.5（中位剂量471mg/m2）和T 175mg/m2 iv 3小时每3-4周 。无严重骨髓毒性。Bookman 报道24个初治病人，RR达92% ，CR67%。以后有人报道CBP剂量Auc5-7（中位剂量268- 350mg/m2）疗效与上相同。一般用 T 175mg/m2 iv 3hr d1 CBP 250-350mg/m2 iv d2/4w CBP与T联合时，T24小时输入时增加神经和血液毒性。一 般用3hr 输入 CBP代替PDD的优点： a. 减少肾、末稍神经和胃肠毒性 b. 方便病人（可门诊化疗） c. 无疗程限制，注意T/CBP有较重的血液学毒性 12 （3） T/PDD或T/CBP周疗 研究表明紫杉醇的细胞毒性与其暴露的持续时间有关，紫杉 醇的药代动力学是非线型模型，即用药的强度不一定和血浆药物 浓度有关，而每周给药增加了用药的密度和暴露时间，有可能减 少肿瘤的增殖和耐药，提高疗效。另有报道低剂量长时间暴露的 紫杉醇，可增加肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤的血管生成。临床试 用结果表明周疗可明显的降低药物毒性并方便门诊治疗 T 60-80mg/m2 + 5% GS 500ml iv 1hr d1.8.15 PDD 70mg/m2（水化利尿） iv d2 或CBP AUC 5-7 （268mg-350mg/m2）iv d2 每4周 13 （4） 顺铂联合化疗 1. PAC方案：是80年代卵巢癌术后一线常规化疗方案 PDD 50mg/m2+ N S 100ml iv 冲 d1 CTX 500mg/m2+ N S 100ml iv 冲d1 ADM 50mg/m2+ N S 100ml iv 冲d1 每3-4周一疗程。水化、止 吐。 2. PC或CC方案：同等剂量强度的PAC和PC方案6疗程的临床试用 表明，两方案疗效相同，又避免了ADM毒性。后PC代替PAC 方案被广泛采用。但仍有报道PAC比PC方案2和6年生存率增加 5%和7%，中位生存增加10个月。 PDD 75mg/m2+ N S 100ml iv d1 CTX 750mg/m2+ N S 100ml iv d1 水化、利尿、止吐， 每3周 一疗程。 PDD 75mg/m2+ N S 100ml iv d1或分3-4天给予 CBP AUC=5 iv d1或分3-4天给予 每4周一疗程。 14 （5）卡铂单药化疗： CBP 400-600mg/m2 + 5%GS 500ml iv d1或分4-5天 给予3-4周一疗程。此方案胃肠、肾、神经毒性轻， 不需水化，多用于一般状态差，不能耐受强化疗、肾 功不全或年老身弱病人。但注意骨髓毒性。 15 (6) 腹腔与静脉联合化疗 1995年Alberts 等报道采用PDD IP/CTX均 iv 和PDD/CTX iv 治 疗期残存肿瘤12个月 17 （2）复发卵巢癌的疗效预测 单纯CA125的早期复发可观察，CA125400-500u/ml治疗 TFI6个月，肿瘤可完全切除，二次减瘤术 局限于盆腔或腹膜后肿瘤，浅表LM，可放疗 顺铂敏感复发仍可选用顺铂或新药治疗 a、可选用单药治疗：单药与联合化疗总生存相近，单药毒性小。 多 选CBP或TAX周疗等 b、联合化疗：联合化疗比单药RR高（57-90%对20-41%），PFI 长 （9-18个月对5-9月），总生存相近（10-28个月对16-20个月 ） ，毒性较单药强 顺铂耐药复发疗效差，生存短，顺铂联合化疗无效选择未用过的 ，或新药。 18 (2) 复发卵巢癌的疗效预测 2002年 E 等报道个复发癌 、期临床试用，二线化疗用、 ，等，二线化疗疗 效与前次化疗RR，及TFI的关系。 分组（RR，TFI）人数 RR%PFIOS 1、PD 0-3月6093月7 2、无PD 0-3月91246月12.5 3、3-12月199356月13.1 4、12-18月79529月21.6 5、18月1546211月31.9 19 (2) 复发卵巢癌的疗效预测 结果: 1、一线化疗PD TFI3月，二线化疗疗效最差 2、一线无PD，TFI 10-12月疗效相近，RR 20- 40%，OS一年 3、TFI12-18月，疗效明显提高，RR50-60% ，OS 21-31月 其他因素 复发灶 2 与 2个 肿瘤最大直径 5 与 5cm 浆液性腺癌与非浆液性腺癌 20 早期癌治疗后有20-35%复发，晚期70-80%复发， 新药治疗难治卵巢癌有效率10-15%，生存仅几个月 ；新药治疗耐药卵巢癌有效率13-26%，生存9-12个 月。完成顺铂治疗后部分顺铂敏感复发病人化疗后可 长期带瘤生存，或反复复发治疗生存，但几乎无治愈 希望。 复发病人目前的化疗仍属姑息性治疗，治疗时应权 衡药物疗效、毒性和生存质量。 (3) 复发卵巢癌治疗原则 21 1）CA125 单纯CA125 无症状，无临床及影像学证据严密随诊 。但CA125400-500u/ml应治疗。 CA125 无症状，但有临床或影像学证据治疗 CA125 有症状，无临床或影像学证据治疗 既有症状又影像学证据无论CA125上升与否均 应治疗。临床或影像学检查2-3cm肿物应治疗。 22 原顺铂化疗方案 紫杉醇联合化疗方案 更改顺铂化疗方案 新药化疗 3）顺铂耐药组 顺铂联合 紫杉醇联合 新药化疗 2）顺铂敏感组 23 (4)复发未控卵巢癌的化疗方案 1). 顺铂联合化疗（CP、CC、CAP 方案同前） 2). 紫杉醇常规联合化疗（T/P、T/C。周疗） 3). EP方案： VP16 70mg/m2或100mg + NS 500ml iv d1-5 PDD 20mg/m2或 30mg + NS 100ml或CBP 100mg + 5% GS 500mliv d1-5 4周一疗程 中国医学科学院妇瘤科用此方案治疗顺铂敏感或卵巢癌18例 ， 有效率61%。 24 4） IEP方案： IFO1.2g/m2或2g + 林格液 500ml iv d1-3 Mesna 400mg（20%的IFO剂量） 用于IFO前及后4和8小时iv d1-3 PDD 20mg/m2或30mg + NS 100ml iv d1-3 VP16 70mg/m2或100mg + NS 500ml iv d1-3 每4周一疗程 中国医学科学院肿瘤医院妇科采用此方案治疗复发耐药卵巢 癌 24例，RR26%。此方案有较严重的血液学毒性，年老、体弱，既 往 化疗有严重骨髓抑制者慎用。 25 5）紫杉醇、米托恩醌联合化疗 MX 8mg/m2 iv T 180mg/m2 iv 3hr, 每3-4周 或 MX 6mg/m2 iv q 2周 T 100mg/m2 iv q1周 每3-4周 2000年ASCO Janat M等报道36人，28人耐药， RR69% （12CR 13PR） 总生存20月，无癌进展9个月，G3-4级 毒性：WBC64%；P 5%；多数需G-CSF 。 26 6）T/Mit周疗治疗复发卵巢癌 28人均接受T/P一线化疗 12人顺铂耐药 16人顺铂敏感 T 60mg/m2 iv 1hr 1/W Mit 4mg/m2 iv 冲 1/W x 3/q4W x 6 RR85% 无瘤进展生存15个月 G3-4WBC60% 、P8%、RBC15% 高效、可接受的毒性 27 7）HMM（六甲嘧胺、克瘤灵）：HMM单药一线化疗RR41-46%； 烷化剂失败后8-43%；顺铂化疗失败后0-33%。Manetle等报道耐 药 卵巢癌52例，HMM 260mg/m2 d1-15，每月共12疗程。追随10年9人 无癌，也有报道与CBP和IPO联合提高疗效。常用250mg/m2或 400mg/日 po x 15天，每月 8）VP16胶囊：Rose报道GOG试用结果：VP16 50mg/m2/日 po d1-21/ 每4周。顺铂耐药41人RR27%；顺铂敏感29人RR34%。全组 RR30%。 9）TAM（三苯氧胺）：20mg Bid 至少一个月，Hatch报105人 RR18%。2000年ASCO J T Rohl等报道，同样采用上述方法治疗 卵 巢、卵管、腹膜癌共42人结果： A组 CR组 CA125 20人 PFI 5个月38% B组 CR维持治疗 13人 8.5月 75% C组 肿瘤进展 9人 4.5月33% TAM可考虑作为非细胞毒药，用于增加无肿瘤进展间隔和推迟必 要的化疗28 共48例复发卵巢癌完成诱导化疗并可 评价 分组 人数 PR CR MPFS MS 顺铂敏感 38人 92% 63% 14月 26 月 （停药12个月复发） 顺铂耐药 28人 46% 29% 5月 13 月 （4月无效或进展） 顺铂轻度耐药 32人 91% 31% 8月 16 月 （停药4-12个月复发） 毒性；（PDD70mg/m2诱导化疗组） -WBC下降 -WBC下降 推迟治疗 -肾损伤 或 58% 40% 10% 4% 7% 维持化疗组2%周期有WBC下降29 1111）9090年代复发卵巢癌新药年代复发卵巢癌新药 药 物 作用机理 用药方法 对以前治疗过病人的有效率 拓朴特肯 拓朴异构酶 1.5mg/m天 顺铂治疗后 23 （Topotecan） 抑制剂 iv 1-5天 顺铂耐药后 14 健择 抗代射类 800mg/m周 顺铂耐药 19 （Gemcitabine） iv x 3 足叶乙甙口服胶囊 拓朴异枸酶 50mg/m天口服 顺铂耐药 27 （Oral etoposide） 抑制剂 21天 顺铂敏感 35 诺维苯 降低微管聚合 25mg/m2 iv d 1、8 顺铂治疗后 15 （Vinorelbine） 脂质体阿霉素 细胞毒阿霉素类 50mg/m2 iv 顺铂紫杉醇难治 26 （Liposomal doxorubicin） 泰索蒂 紫杉醇类 100mg/m2 iv 顺铂耐药 2440 （Docetaxel） 草酸铂 铂类衍生物 130 mg/m2 iv 顺铂耐药 13-26% （oxaliplatin） 30 药药物 剂剂量用法疗疗程 泰索帝60-75mg/m2iv3w 口服VP1650-100mg/dPo21d4w 拓扑特肯1.25-1.5mg/m2/dIv d1-53w 异环鳞酰环鳞酰 胺1.8g/m2/dIv d1-34w 脂质质体阿霉素40-50mg/m2Iv d13-4w 健择择1.2-1.5/m2Iv d1,8,153-4w 六甲嘧嘧胺260mg/m2/dPo d1-144w 去甲长长春新碱25-30mg/m2Iv d1,84w 泰素40-75mg/m2Iv 1/w34w 开普拓200mg/m2Iv d13w 草酸铂铂 卡铂铂 130mg/m2 265-410mg/m2 Iv d1 ivd1 3w 4w (5)复发卵巢癌的化疗方案 1) 单药治疗复发卵巢癌药物剂量和方法 31 2) 联合化疗治疗复发卵巢癌的方案 方案剂剂量用法疗疗程 T/CBPT 130-175mg/m2Iv d1 CBP AUC 4-6Iv d24W T/CBPT 60-80mg/m2Iv d1,8,15 CBP AUC 4-6Iv d24W ADM/CBPADM 50mg/m2Iv d1 CBP AUC 4-6Iv d24W DDP/CTX/ADMDDP 50mg/m2Iv d1 CTX 500mg/m2Ivd1 ADM 50mg/m2Iv d14W 32 2) 联合化疗治疗复发卵巢癌的方案 方案剂剂量用法疗疗程 CTX/CBPCTX 750mg/m2 iv d1 CBP AUC 4-6Iv d14w IFO/VP16IFO 1.2g/m2Iv d1-3 VP16 100mgIv d1-54w CBP/VP16CBP 100mgIv d1-5 VP16 100mgIv d1-54w TPT/TaxolTPT 0.7-1.0mg/m2Iv d1-5 Taxol 135mg/m2Iv d14w GM/CBPGM 1000mg/m2Iv d1,8 CBP AUC4-5Iv d14w 33 2) 联合化疗治疗复发卵巢癌的方案 方案剂剂量用法疗疗程 GM/DDPGM 1000mg/m2Iv d1,8 DDP 75mg/m2Iv d13-4w TPT/DDPTPT 0.8-1.0mg/m2Iv d1-5 DDP 75mg/m2Iv d3w Doxil/DDPDoxil 25mg/m2Iv d1 DDP 50mg/m2Iv d13w Doxil/GMDoxil 25mg/m2Iv d1 GM 600mg/m2Iv d1,83w OXL/CTXOXL 130mg/m2Iv d1 CTX 800-1000mg/m2Iv d13w 34 2) 联合化疗治疗复发卵巢癌的方案 方案剂剂量用法疗疗程 IFO/TaxolIFO 1.2g/m2Iv d1-3 Taxol 135mg/m2Iv d13w MIT/TaxolMIT 8mg/m2Iv d1 Taxol 175mg/m2Iv d23w NVB/DDPNVB 25mg/m2Iv d1,8 DDP 50mg/m2Iv d13w CPT11/MMCCPT11 60-80mg/m2Iv d1,8 MMC5-6mg/m2Iv d1,83w(透明 粘液癌) 35 荷兰Van der Berg 2002年报道治 疗复发卵巢有效方案 v诱导方案 DDP 50-70mg/m2 iv d1,8,15和 29,36,43 VP16 50mg/d po d1-15和d29-43 v维持化疗 VP16 50mg/d po21d q4w6-9 共107例复发卵巢癌，98例病人完成诱 导化疗可评价疗效 36 l顺铂敏感（停药12月）38例，RR 92%， CR 63%，PFS 14个月，OS 26个月； l顺铂轻度耐药（4-12个月）32例，RR 91%， CR 31%，PFS 8个月，OS 16个月； l顺铂耐药（4个月）28例，RR 46%，CR 31%，PFS 5个月，OS 13个月；总RR 80%，CR 43%； l 毒性 DDP70mg/m2，病人- WBC58%， P40%，4%病人-度肾毒性 37 2. 2. 恶性生殖细胞瘤化疗恶性生殖细胞瘤化疗 卵巢恶性生殖细胞瘤恶性程度高、生长快。过去采用 单纯手术，或加单药烷化剂，极少病人长期生存。 1975年Smith采用VAC方案治疗内胚窦瘤和胚胎癌， 取得20个病人中15例长期生存的可喜结果。 1977年报道用PVB治疗晚期睾丸癌取得成功后，PVB 方案用于卵巢生殖细胞瘤，比VAC方案疗效明显提 高。 90年代将BEP方案作为治疗此病的金标准方案，疗效 高，毒性小。 38 1) 恶性生殖细胞瘤治疗分组 第1组 期肿瘤完全切净组 包括内胚窦瘤，混合生殖细胞瘤、胚胎 癌、未成熟畸胎瘤（级）。术后 BEP 3疗程 第组 肿瘤未完全切除的期（包括所有 组织分类）。术后疗程BEP .肿瘤消失，肿瘤标记物（）观察。 .肿瘤对化疗抗拒，更改方案化疗。二 线有效药：IFO、ADC、ADM、 MTX、CTX等。 39 2) 2) 卵巢恶性生殖细胞瘤化学疗效卵巢恶性生殖细胞瘤化学疗效 治疗 内胚窦和混合 未成熟畸胎瘤 未治 34/165（21%） 36/56（64% ） VAC 53/82（65%） 59/70（84% ） BEP 30/31（97%） 18/19（95% ） * GOG结果，中数追随16个月的无瘤生存率 40 2) 2) 恶性生殖细胞瘤化疗方案恶性生殖细胞瘤化疗方案 (1) BEP方案：用于一线化疗 VP16 70mg-100mg/m2 + N S 500ml iv d15 PDD 20mg /m2 + N S 100ml iv d15 BLM 15mg /m2 N S 1000ml iv d13 或BLM 30mg im d2、9、16 每34周重复。 (2) PVB方案： VCR 1.2mg/m2 + NS 100ml iv d1 PDD 70mg/m2 + NS 100ml iv d1 （或20mg/m2 + NS 100ml iv d1-5） BLM 15mg + NS 1000ml iv d1-3/每3-4周 41 (3) IEP方案：用于复发或未控病人的二线或挽救治疗 IFO 1.2g/m2 林格氏液500ml iv d13 （Mesna解毒同前 d13） VP16 75mg/m2NS 500ml iv d15 PDD 20mg/m2NS 100ml iv d15 每4周 (4) Taxol+IFO ：Taxol 135-175mg/m2 iv d1 IFO 1.2g/m2 iv d 2-4 ( Mesna) 解毒 (5) Taxol+VP16 (6) Taxol+IFO+VP16 42 子宫内膜癌子宫内膜癌 在我国是继宫颈癌之后，第二个常见的妇科恶性肿瘤，约占女性 生殖系统恶性肿瘤的15-20%。近20年来其发病率呈持续上升趋势， 根据北京妇产医院统计，70年代子宫内膜癌占子宫恶性肿瘤不足 10%， 而1992年已达42.9%。子宫内膜癌预后较好，五年生存率达60%- 70%。 一、临床特点 1.子宫内膜癌患病的高危因素是不育、绝经晚、内源或外源性雌激 素 增加、肥胖等。临床常伴肥伴-高血压-糖尿病称内膜癌的三联征。 2.中位年龄61岁，属老年疾病。 3.就诊病人70-80%属早期，预后好。 4.病理以内膜腺癌为主，占75-80%，其他类型如浆液腺癌，透明细 胞 癌、腺鳞癌、未分化癌等少见，且预后差。 5.主要症状为绝经后出血、阴道不规则出血、血性白带等。 6.宫腔细胞学涂片和阴道B超检查提高诊断阳性率；分段刮宫送病理 检 查，是诊断和分期的依据；宫腔镜检查及活检提高诊断准确率；CT MRI等协助了解病变范围。 7.多数病人血浆CA125值升高 43 二、子宫内膜癌手术病理分期（二、子宫内膜癌手术病理分期（19881988年年FIGOFIGO） 期 肿瘤限于宫体 A 肿瘤限于内膜 B 肿瘤浸润肌层1/2 期 肿瘤浸润宫颈，但未超出子宫 A 只浸润宫颈管腺体 B 浸润宫颈间质 期 A 侵犯子宫浆膜和/或附件，和/或腹水或腹膜腔冲洗液阳性 B 阴道转移 C 转移到盆腔和腹主动脉旁淋巴结 期 A 累及膀胱，或直肠粘膜 B 远处转移（包括腹腔内和/或腹股沟淋巴结） 44 三、治疗原则：期：以手术为主，必要时辅助术前或术后放疗； 期：手术放疗综合；、期及复发：放疗、 化 疗、 激素治疗等综合治疗。 四、化疗： 子宫内膜癌的化疗疗效差，生存期短，一般只存活7- 10 个月。化疗主要用于晚期或复发。 子宫内膜癌单药化疗疗效（疗效15%的药物） 病人数 有效率（%） 醋酸已孕酮 609 20 三苯氧胺 52 24 阿霉素 161 26 表阿霉素 27 26 顺铂 124 24 卡铂 52 31 5-氟尿嘧啶 34 21 长春新硷 38 16 紫杉醇 28 35 45 子宫内膜癌化疗方案子宫内膜癌化疗方案 单药CBP： CBP360mg/m2 iv d1 每4周 Burke等1993年报道治疗晚期复发内膜癌33人，27人可评价肿瘤 ， RR33%（9/37）、CR 3人、PR 6人，余6例术后有镜下癌（或期 ） 用CBP5-8疗程。5例随诊2年。4例无癌。 AP方案： ADM 60mg/2 iv d1 PDD 50mg/m2 iv d1 水化 每3周 90年代初GOG对232例晚期复发癌进行随机试用。发现AP比单药 ADM有效率高（45%对27%）、无癌进展间隔长（6.2对3.9月）。 46 3.AEP方案 ADM 40mg/m2 iv 冲 d1 VP16 75mg/m2 iv 冲 d1-3 PDD 20mg/m2 iv 冲 d1-3 每4周一次 口服甲地孕酮，每日160mg VP16单药对内膜癌的活性低，但临床和实验资料提示VP16和PDD 对不同类型肿瘤有协同作用。1991年Piver等报道20例转移内膜癌， 采用AEP方案化疗，RR75%，CR55%（11/21），PR20%（4/20） ， 中位生存15个月。2年存活42%。比CAP方案好。 1998年K U Chan 报道AEP方案 ADM 50mg/m2, PDD 50mg/m2, VP16 150mg/m2/每3周x 6-8疗程，治疗早期具高危因素（-期5人 ） 和-期28人，浆乳癌占48%，化疗后加放疗或激素治疗共33人， 三 年生存率64%。 47 4. EPF方案 VP16 80mg/m2 iv d1-3 PDD 35mg/m2 iv d1-3 5Fu 600mg/m2 iv d1-3 每4周 1996年Pierga等报道治疗晚期复发内膜癌49例， RR41%（20/49），CR7，PR13。中位存活14月，有 效者20月。3例疗后5年仍无癌。此方案对腹膜和胸膜 转移的浆液腺癌疗效好，RR达68.5%（13/19）。 48 5.T/CBP T 175mg/m2 + CBP（Auc5）每3周一次，1996年 Resni报道1例期子宫乳头浆液腺癌，对CAP无效， 采用此方案肿瘤消失后1977年Price FV报道此方案对 晚期、复发、高危组织类型子宫内膜癌有效。 6.CBP + NVB联合 CBP 300mg/m2 iv d1，8 NVB 25mg/m2 iv d1,8 /每3周 1998年A Santoro报道13例-期术后放疗后复发或 转移病人，RR69%，CR23%，PR46%，CR和PR疗 效各持续9和6个月。 49 四、激素治疗 1.黄体酮治疗 1961年Kelley和Bakey首次报导用已酸孕酮治疗转移子宫内膜癌 ， 有效率28.5%（6/12）。以后临床和实验都表明孕激素治疗内膜癌是 有效的。一般有效率30%。病人主观症状改善率达70%。近十年对 早期癌的孕激素治疗有两大组随机分组试用，Depalo757人用甲孕酮 100mg po 2次/日，共12个月；Vergole 1084人用已酸孕酮1g im 2次/ 周 x 1年，均与安慰剂对比，结果总生存率无差异。提示孕激素仅用 于受体阳性患者，或复发转移的高分化腺癌。 已酸孕酮 500mg po qd 甲地孕酮 160mg po qd 50 2.三苯氧胺（TAM） 1989年Quinn等报道TAM治疗晚期、复发宫内膜癌（20mg Bid ）， RR 10/49（20%）,CR 6，PR 4。有效者中位生存34个月，无效6月 。 并认为TAM可以增加黄体酮的活性，建议采用二者联合治疗。 3.MA+T Megestrol 160mg/d po x 3w Tamoxifen 40mg/d po x 3w 交替 GOG 153 phase，56人，RR26.8%，CR21.4%，PR3.5% 有效者，疗效持续20月占53%。有效，并有长的有效期 51 五、化疗加孕激素治疗 CBP 300mg/m2/每4W x 6 甲地孕酮80mg po Bid与TAM 20mg Bid 每3周交替。 治疗晚期复发内膜癌RR77%（10/13），CR4，PR4，PR6全组中 位 生存11月，CR33月。 六、放疗加激素 根据Huber等实验研究发现甲孕酮对内膜癌有放疗增敏作用， 认 为甲孕酮的作用是延长对放射敏感细胞周期中的G2期。此合用治疗 是合理的。 52 子宫肉瘤子宫肉瘤 是一种较少见的子宫恶性肿瘤。多发生于中老年妇女，约占女 性 生殖系统恶性肿瘤的1%。占子宫恶性肿瘤的3-5%。恶性程度高， 以 局部侵袭性强和早期广泛转移为特征，预后极差。 一、临床特点 子宫肉瘤由四种肉瘤组成。即子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉 瘤、混合性中胚叶肉瘤、癌肉瘤。其他肉瘤如横纹肌肉瘤、 骨肉 瘤等少见。根据1452例子宫肉瘤统计最常见的中胚叶混合瘤和平 滑肌肉瘤各占48%和38%。 据统计盆腔放疗后，子宫肉瘤发生率增加。多为中胚叶混合瘤。 3. 中胚叶混合瘤多发生于老年妇女，平均年龄61岁，平滑肌肉瘤 ，平均年龄48岁。 53 分期分期FIGOFIGO 期 肿瘤限于宫体 期 累及宫颈 期 侵及子宫浆膜，和/或附件。和/或腹腔细胞学阳性。或阴道 ， 或盆腔和/腹主动脉旁淋巴转移 期 侵及膀胱或直肠粘膜，或远处转移包括腹腔内和腹股沟淋 巴结 治疗原则治疗原则 1. 早期（-）积极手术与化疗综合治疗。即使早期，也有60- 70%复发，其中半数伴远处转移。早期辅助化疗是重要的，盆 腔放疗可减少局部复发，但不能预防远处转移。 2. 晚期（-期）预后差，多属姑息治疗，以化疗为主，必要时 加放疗或手术。 54 化疗 目前认为对子宫肉瘤最有效的药物为ADM、DDP、IFO、DTIC等 1. 子宫平滑肌肉瘤 VAD方案： VCR 1.2mg/m2 iv 冲 d1 ADM 20mg/m2 iv 冲 d1-3 DTIC 250mg/m2 + NS 150ml iv d1-5 每3-4周一次 AziZi用此方案治疗6例转移平滑肌肉瘤，CR3，PR1，疗效维持 15.6 月，1例一年后仍存活。 IFO/ADM： IFO 1.2g/m2-1.5g/m2 iv d1-3 Mesna 20% IFO 剂量0，4，8hr iv d1-3 ADM 20mg/m2 iv 冲 d1-3 每3-4周 Hawkins 用此方案治疗10例晚期，CR1例，疗效维持11个月。 55 2. 2. 恶性中胚叶混合瘤和内膜间质肉瘤恶性中胚叶混合瘤和内膜间质肉瘤 近10年化疗取得明显进展，改善了患者的预后。 1) AP方案： ADM 60mg/m2 iv 冲 d1 PDD 100mg/m2 水化利尿 iv d1 每3-4周 Peters 治疗11例（1989），RR73%（8/11），其中3例二探阴性。 2例生存2年。 2) PDD/DTIC方案： PDD 20mg/m2 iv 冲 d1-5 DTIC 250mg/m2 + NS 150ml iv d1-5 3-4周重复 1986年Piver报道此方案作为二、三线化疗治疗盆腔肉瘤10例，RR 50%，CR 3，PR 2。 56 3) EPA方案： VP16 100mg/m2 iv d1-2 PDD 50mg/m2 iv d1 ADM 50mg/m2 iv d1 每3-4周 Resnik1995年报道42例中胚叶混合瘤，23例早期，追随 32个月，5例复发，2年生存92%。19例晚期，追随20月 ,2 年生存33%。 4) VP16 口服胶囊：VP16 50mg/m2/日 x 21天/每28天。 对子宫内膜间质肉瘤有效 57 3. 子宫肉瘤 2000年ASCO Shimizu Y等报道低剂量IFO加顺铂和表阿霉素治 疗子宫肉瘤27例，PR 56%（15/27）、CR 22%（6/27）、PR30% （9/27）。有效者中位生存28个月，无效者6个月。WHO3-4级白 血 球减少，3级血小板减低和3度恶心各占37%、19%和9%。 IFO 700mg/m2 iv 2hr (Mesna解毒) d1-4 EPI 50mg/m2 iv 冲 d1 PDD 10mg/m2 iv 4hr d1-7 每3周一疗程 4.中国医学科学院妇瘤科近期临床采用IFO和DTLC联合作为二线 治 疗几例肉瘤，有明显疗效。 IFO 1.2mg/m2 (Mesna解毒) iv d1-3 DTIC 250mg/m2 iv iv d1-3 3-4周 58 子宫颈癌子宫颈癌 是我国发病率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。居三大妇科恶 性肿瘤之首。近十余年来发病率明显下降。1977年北京市普查的 患病率为41.35%/10万妇女。1989年已降至2.5/10万妇女。国外， 美国50年代初每年有6万妇女死于宫颈癌，1991年统计仅4500人。 根据FIGO对国际137个单位，1982-1996年宫颈癌治疗后生存率统 计，5年生存率为59.8%。 一、临床特点 1.发病因素与病毒感染，HPV16和18型感染有关，也和宫颈炎症 、 创伤、性混乱、性病、吸烟等有关。 2.病理类型以鳞癌为主，占90-95%，其次为腺癌、腺鳞癌等。 3.阴道细胞学，阴道镜检查，宫颈活检，可提高早期诊断率。 4.主要症状是阴道分泌物增多，阴道接触出血和阴道不规则出血 ， 晚期下腹痛，大小便症状等。检查可发现宫颈有菜花、或结节 、 或溃疡、或空洞状肿物。 59 二、宫颈癌分期（二、宫颈癌分期（19881988年年FIGOFIGO分期）分期） 0期 原位癌 上皮内癌 期 癌严格限于宫颈 a 临床前癌，只有显微镜才能诊断的微小癌 a1 镜下能观察到的最小间质浸润 a2 癌浸润深度a 期 肿瘤侵犯超出宫颈，但未达盆或未达阴道下1/3 a 无宫旁浸润 b 有宫旁浸润 期 肿瘤浸润达盆腔和（或）达阴道下1/3和（或）肾盂积水 或 肾无功能 a 肿瘤累及阴道下1/3，宫旁未达盆壁 b 肿瘤达盆和（或）引起肾盂积水或肾无功能 期 肿瘤侵犯直肠或膀胱粘膜和（或）超出真骨盆（膀胱泡 样 水肿不属期） a 肿瘤侵及直肠或膀胱粘膜或超出真骨盆 b 远处转移 60 三、治疗原则三、治疗原则 0期 宫颈原位癌手术（宫颈锥型切除或全宫切除 ） A期 手术（根治性子宫切除、盆腔淋巴清扫） B期 手术或放疗 A期 手术或放疗 B期 放疗或加化疗 期 放疗或加化疗 期 放疗加化疗 复发 化疗为主或加放疗 61 四、宫颈癌化疗四、宫颈癌化疗 以前宫颈癌化疗主要用于复发转移癌的姑息治疗，疗效仅为 10-25%，肿瘤完全缓解率低，疗效时间短。近10年来宫颈癌的化 疗有明显进展，已从单纯姑息治疗步入提高疗效，改善生存率的 综合治疗。目前放疗与化疗结合已成为局部晚期宫颈癌的标准治 疗。 治疗宫颈癌的有效药物近20种，目前PDD是鳞癌的首选药， 单药有效率达20-30%。IFO也是临床应用最有效药，无化疗史单 药治疗RR达29%（44/153），有化疗史为8%（3/36）。IFO与 PDD/CBP的联合化疗RR明显提高，为50-62%。而三药联合 IFO+PDD/CBP+BLM治疗无放疗史者RR达65-100%，有放疗史 13-72%，疗效进一步改善。近年来报道紫杉醇和健择、CTT11也是有效 药 。 62 化疗在宫颈癌治疗中的应用 1). 晚期复发转移病人的姑息治疗 2). 局部大块肿瘤先化疗，后手术，提高肿瘤的切除率和 局部控制率，改善远期疗效。 3). 晚期病人化疗加放疗，提高晚期病人的生存率，或化疗 作为增敏剂。 放疗后化疗疗效差的原因 1). 放疗后骨髓储备降低，对细胞毒药耐受能力差 2). 放疗后血管闭塞，限制血液供应，局部肿瘤药量减少 3). 如放疗引起输尿管受累引起梗阻、肾盂积水、肾功衰竭、降低 肾 排泄药和肾毒性的耐受 63 1) 宫颈癌单药化疗疗效* 宫颈癌单药化疗的疗效* 药 物 有效例数/总数 有效率（ %） 顺铂 190/815 23 异环磷酰胺（IFO） 35/157 22 卡铂（CBP） 50/250 20 5-氟尿嘧啶（5-Fu） 68/348 20 二溴甜醇(Dibromodulcitol) 23/102 23 阿霉素（ADM） 45/266 17 环磷酰胺（CTX） 38/251 15 瘤可宁（CLB） 11/44 25 丝裂霉素（MMC） 17/78 22 六甲嘧啶（HMM） 12/64 19 长春新硷（VCR） 10/55 18 紫杉醇（TAX） 9/52 17 健择（Gem） 11 CPT11 * 反应率15% 64 2) 化疗方案 （1）BIP方案： IFO1.2g/m2 + NS 500ml iv d1-5 Mesna IFO剂量20%。于IFO后 0，4，8hr iv d1-5 PDD 20mg/m2 + NS 100ml iv d1-5 BLM 15mg（或平阳霉素代）+ NS 1000ml d1-3 每4周 1989年Buxton等用此方案治疗晚期复发宫颈癌49人， RR69%，CR20% 65 （2）BIC方案治疗局部晚期宫颈癌（新辅 助化疗） BLM 30mg iv d1 CBP 200mg/m2 iv d1 IFO 2.0/m2 iv d1-3 Mesna（IFO量的20%、20%、40%于用IFO前及后4、8hr iv d1-3） 每4周 1998年A.M Murad等报道23个局部晚期癌（b-IV）先用BIC 3疗程，后如能手术子宫根