缺血再灌注损伤研究生201210ppt课件

病理生理学 Pathophysiology 缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 （Ischemia-reperfusion injury, IRI Ischemia-reperfusion injury, IRI ） 阎春玲 Department of Pathophysiology Chapter 10 病理生理学 Pathophysiology 缺血缺血 休克、血栓形成、动脉休克、血栓形成、动脉 硬化、血管收缩、血管硬化、血管收缩、血管 受压等。受压等。 组织缺氧组织缺氧 再灌注损伤再灌注损伤 在恢复供血的过程中，在恢复供血的过程中， 出现缺血组织的功能、出现缺血组织的功能、 结构损伤加重。结构损伤加重。 病情恶化病情恶化 第一节第一节 概述概述 缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 （Ischemia-reperfusion injuryIschemia-reperfusion injury） 病理生理学 Pathophysiology 研究背景 溶栓疗法 器官移植 体外循环 冠脉搭桥 治疗手段的改进 病理生理学 Pathophysiology 心脏介入手术 经皮冠状动脉腔内 成形术（PTCA） 放置支架 PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高 病理生理学 Pathophysiology 19601960年年 JenningsJennings等等 JenningsJennings第一次提出了第一次提出了MIRMIR概念概念, ,证实证实 再灌注会引起心肌超微结构不可逆性再灌注会引起心肌超微结构不可逆性 坏死，包括暴发性水肿，组织结构崩坏死，包括暴发性水肿，组织结构崩 解，收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗解，收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗 粒形成。提出心肌粒形成。提出心肌IRIIRI的概念。的概念。 19551955年年 SewellSewell等等 在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结 扎，恢复血流，部分动物立即发生心扎，恢复血流，部分动物立即发生心 室纤颤而死亡。室纤颤而死亡。 History of IRIHistory of IRI 病理生理学 Pathophysiology 1975年 Schaffer对234例急性心肌梗塞的病人 插入心导管到冠状动脉，注入溶栓剂 治疗，并对缓解后的病人追踪观察了5 个月，发现其中89例病人因复发室颤 死亡。尸解时冠状动脉未见新的血栓 与栓塞情况，认为是再灌注所致。 1977年 Bulkley和Hutchins报道,在成功地施行 冠脉搭桥术使血管再通后的病人发生 心肌细胞反常性坏死。 实验与临床资料证明:冠脉重新恢复血流 后，有可能造成更严重的心肌损伤。 病理生理学 Pathophysiology 冠脉支架置入前后 1977年，Bulkley 和 Hutchins发现冠脉血管再 通后的病人发生心肌细胞 反常性坏死。 病理生理学 Pathophysiology 1 2 3 4h 损伤程 度加重 单纯缺血 缺血再灌 实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后， 有可能造成更严重的心肌损伤 病理生理学 Pathophysiology 1968年 Ames率先报道了 脑IRI 1972年 Flore 肾IRI 1978年 Modry 肺IRI 1981年 Greenberg 肠IRI 缺血-再灌注损伤特点： 1.可逆损伤 不可逆损伤 2.具有器官普遍性 到到2020世纪世纪8080年代年代 溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官 移植开展，移植开展，IRIIRI成手术成败的关键之一。成手术成败的关键之一。 病理生理学 Pathophysiology 氧反常 钙反常 pH反常 低氧/缺氧正常氧供 无钙含钙 损伤加重 酸中毒纠正酸中毒 病理生理学 Pathophysiology 氧反常（oxygen paradox） 用低氧溶液灌注组织器官或在 缺氧条件下培养细胞一定时间后， 再恢复正常氧供应，组织及细胞的 损伤不仅未能恢复，反而更趋严重 ，这种现象称为氧反常。 病理生理学 Pathophysiology 钙反常（calcium paradox） 预先用无钙溶液灌流大鼠离体心脏 2分钟，再用含钙溶液进行灌流时，心 肌细胞酶释放增加，肌纤维过度收缩 及心肌电信号异常，称为钙反常。 病理生理学 Pathophysiology pH反常（pH paradox） 缺血引起的代谢性酸中毒是细 胞功能及代谢紊乱的重要原因，但 在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸 中毒，反而会加重缺血/再灌注损 伤，称为pH反常。 病理生理学 Pathophysiology 一、概念（一、概念（ConceptionConception） 缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能 和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象。和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象。 图图1 1 肠黏膜缺血肠黏膜缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 Usually blood reperfusion should reduce the ischemia injury. However, recent clinical observations and animal ex- periments showed that blood reperfusion sometimes indu- ces or aggravates the further reversible even irreversible cell damage, especially for a prolonged ischemia. 病理生理学 Pathophysiology 二、二、 原因和条件（原因和条件（ Etiology 所使 用的抗氧化剂还有维生素E，山道奎，愈创木酸 ，二氮二环辛烷和胡萝卜素等。 氧自由基清除剂对动物寿命的影响 病理生理学 Pathophysiology 年齡 3080120 可改善的空間 C B A 有功能的生命 (%) 病理生理学 Pathophysiology 三、自由基与神经退行性疾病三、自由基与神经退行性疾病 n随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已 成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健 康的第三位因素。 n 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善 其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。 主要疾病：帕金森病（Parkinsons disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD ） 病理生理学 Pathophysiology 帕金森病（PD） 18171817年年ParkisonParkison首先描述，是一种老年人常首先描述，是一种老年人常 见的原因不明的神经系统变性病，主要是黑见的原因不明的神经系统变性病，主要是黑 质纹状体系统，尤其是黑质致密部多巴胺神质纹状体系统，尤其是黑质致密部多巴胺神 经元变性缺失，而使多巴胺含量明显降低，经元变性缺失，而使多巴胺含量明显降低， 而产生的一系列的临床表现。而产生的一系列的临床表现。 病理生理学 Pathophysiology 主要临床表现 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势步态异常 运动迟缓(10%) 首发症状 肌强直(10%) 步行障碍(12%) 震颤 (60%70%) 病理生理学 Pathophysiology 帕金森病的病理特点 含色素的黑质致密部 DA能神经元变性缺失 出现症状时 DA能神经元 丢失50%以上 症状明显时 N元丢失严重 残留者变性 黑色素减少 病理生理学 Pathophysiology v多巴胺缺失学说 v兴奋性神经毒性学说 v氧自由基学说 【发病机制】 病理生理学 Pathophysiology q中枢神经系统含高浓度的线粒体和氧，可产生 大量自由基。 q正常时，脑内递质（DA、NA等）的代谢过程产 生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧 化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人）， 这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少 ），DA氧化代谢过程中产生的O2-和OH自由基 ，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 氧自由基学说 病理生理学 Pathophysiology 铁与帕金森病： 研究表明：铁在氧化还原过程中可产生大量 有毒的羟自由基，而黑质纹状体神经细胞对 氧化应激的敏感性较高，易被蓄积的铁诱发损伤 ，甚至死亡，从而诱发帕金森病。 病理生理学 Pathophysiology 抗氧化剂与帕金森病： 帕金森病是一种慢性、进行性神经退行性 病变，除遗传因素外，多数学者认为，氧化应 激及自由基损害是引发帕金森病的重要发病原 因。用大剂量具有清除自由基功能的营养素， 如维生素E、C、硒及锌等辅助药物治疗，补充 营养需要，对于延缓病情发展，改善早期出现 的症状，减轻药物治疗中出现的副作用或并发 症，均有一定效果。 病理生理学 Pathophysiology 阿尔茨海默病（AD）-老年痴呆 病理生理学 Pathophysiology Alzheimers disease 1906年德国医生阿尔茨海默发现，所以又称“阿尔茨海 默氏症” Alzheimers disease 老年痴呆 n是由于广泛性大脑皮质萎缩引起的一种慢性大 脑退行性变性疾病，包括智力减退、行为和人 格变化 n65岁以上发病率是10%，75岁以上发病率是20% n发病率女性大于男性（1.5-2：1） n目前无法治愈 病理生理学 Pathophysiology AD的病理特征 q大脑萎缩、脑组织内淀粉样蛋白 ( )沉积形成老年斑，及神经原纤维缠结. q淀粉样变性脑血管病是AD的另一种神经病理 学特征，它在AD病人中的发病率接近90， 表明淀粉变性脑血管病和AD的关系十分密切 。AD淀粉样变性脑血管病的主要病理特点是 ：病变的血管主要位于软脑膜及脑皮质；常 可引起相应部位的脑梗死。 病理生理学 Pathophysiology 采用银染色Alzheimer 病形成的斑块。在大脑皮质和海马回 处这样的斑块最多。 病理生理学 Pathophysiology -淀粉样蛋白沉积于血管壁 病理生理学 Pathophysiology 自由基氧化损伤与AD 老年痴呆症是从脑细胞的氧化损伤开始。自由基 攻击大脑的皮质细胞，使细胞膜发生过氧化反应 ，产生大量脂褐素，导致神经细胞的结构损伤和 突触减少，释放神经递质以及信号传导功能下降 ，皮质血管发生变性，导致神经细胞死亡，大脑 逐渐萎缩。 脑细胞发生氧化损伤，产生脂褐素的体积达到60 80立方毫米以上，即会发生老年痴呆症。 病理生理学 Pathophysiology vAlzheimer病的病理改变主要为脑部弥 散性老年斑。 v斑块是脂质过氧化产物丙二醛与一些蛋 白质、核酸等反应,导致分子间的交联聚 合,结果生成大分子的难溶物(即脂褐素) 沉积在细胞内,该色素在脑组织中堆积会 导致记忆力减退或智力障碍, 自由基氧化损伤与AD 病理生理学 Pathophysiology 有人利用具有自由基消除作用的银杏叶提取 物EGB-761治疗AD患者，发现有明显的认知功能 改善作用。维生素E是重要的抗氧化剂，具有自 由基代谢的神经保护作用，还可能通过抑制和清 除脑内-淀粉样蛋白沉积，产生延缓衰老的作 用。其他自由基清除剂还有：褪黑素、去铁敏、 艾地苯醌、甲磺酸替拉扎特等。维生素C具有清 除自由基、抗氧化作用，能够稳定细胞膜。 抗氧化剂治疗老年痴呆 病理生理学 Pathophysiology 四、自由基与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化 （atherosclerosis, AS） 动脉内膜有脂质沉积 平滑肌细胞及纤维成分增生 斑块内部组织崩解与沉积的脂质结