医学课件成人still病

成人Still病 （Adult Stills disease) 更多医学精品 尽在医学吧 /rayshiu 目 录 l概 述 l临床表现 l诊断和鉴别诊断 l治 疗 l预 后 历史回顾 1897年 病理学家George F. Still首先在幼年 型RA中报道本病（“全身型”） 1971年 Eric Bywaters正式定名本病“成人Still 病”（AOSD） (Ann Rheum Dis 1971;30:121-133) 一般特点 病因: 尚不清楚 患病率：男女相近 好发年龄:1635岁 目 录 l概 述 l临床表现 l诊断和鉴别诊断 l治 疗 l预 后 疾病特点 临床上以高热、关节痛/关节炎、咽痛、一过 性皮疹、淋巴结和肝脾肿大主要表现。实验室 可见白细胞和铁蛋白升高。 临床诊断应建立在排除肿瘤、感染和其他自身 免疫性疾病的基础上。 临床表现 1.症状和体征 (1)发热：最常见、最早出现 其他表现数周甚至数月后才陆续表现出来 80%以上：呈典型弛张热，体温常39 (2)皮疹：主要表现，85% 典型皮疹-橘红色斑疹或斑丘疹 皮疹形态多变、可呈荨麻疹样 分布：主要于躯干、四肢，也可见于面部 特征：常与发热伴行 临床表现 (3)关节及肌肉： 关节疼痛 几乎100% 关节炎 90% 分 布 最常累及 膝、腕关节 其次 踝、肩、肘关节 较少受累 PIP、MCP、DID 软骨及骨组织可出现侵蚀破坏 晚期有可能出现关节僵直、畸形 肌肉疼痛 约80% 部分出现肌无力及肌酶轻度增高 临床表现 (4)咽痛： 多在疾病早期甚至存在于整个病程 发热时咽痛出现或加重，退热后缓解 检查：咽充血，咽后壁淋巴滤泡增生、扁桃体肿大，咽拭 子培养(-)、抗菌素治疗无效 (5)其他： 淋巴结肿大、肝脾大、腹痛（急腹症） 胸膜炎、心包积液、心肌炎、肺炎 少见肾、中枢神经异常、周围神经损害 少数重症：急性呼吸衰竭、心衰、心包填塞、缩窄性心包 炎、DIC、严重贫血及坏死性淋巴结病 现有样本量较大的文献报道AOSD预后较好 患者预后良好，死亡很少，甚至为0。 J Rheumatol 1990; 17:1058-1063 Clin Rheumatol. 2007 ;26(7):1055-60. Scand J Rheumatol. 2006，35(5):395-7 J Clin Rheumatol 2001;7:301-307 Drugs 2008;68:319-37。 但也有文献报道患者死于：感染、肝衰竭、淀粉样 变、心衰等 韩国在71例AOSD中，9（12.7%）死亡 J Rheumatol. 2008 Dec 1. 报道1例表现为多脏器功能衰竭和DIC Multi-organ failure in adult onset Stills disease: a septic disguise. Clin Rheumatol. 2008 Oct 7. 肝衰竭 Clin Rheumatol. 2008 ;27(11):1451-3. Trop Gastroenterol. 2008，29(1):35-6 嗜血细胞综合征或在中最常见 Rheumatology (Oxford). 2008;47(11):1686-91 Clin Exp Rheumatol. 2008;26(2):383. 中枢、外周神经的病变 Rheumatol Int. 2008 Oct;28(12):1261-4 J Dermatol. 2008 Apr;35(4):248-9 Am J Hematol. 2008 May;83(5):424-7 严重的肺部累及ILD和ARDS Rev Med Interne. 1997 Jul;18(7):575-7 Scand J Rheumatol. 2002;31(3):181-3 Clin Rheumatol. 2006 Sep;25(5):766-8. Clin Exp Rheumatol. 2007 Mar-Apr;25(2):343-4 Thrombotic thrombocytopenic purpura- hemolytic uremic syndrome J Nephrol. 1997 Sep-Oct;10(5):253-7 Mod Rheumatol. 2008;18(4):403-6 多器官功能衰竭 Clinics. 2007 Oct;62(5):645-6. 国外文献：关节-碗关节的破坏 /畸形常见 临床初步印象：少见？罕见？ 临床表现 2.实验室检查 (1)血常规及血沉： 疾病活动期: 80% WBC15109/L,90% N 50%PLT、正细胞正色素性贫血、100%ESR (2)部分肝酶 (3)血液细菌培养(-) (4)RF、ANA(-)/低滴度(+) 临床表现 (5)血清铁蛋白（SF）升高和糖化铁蛋白比 值下降对诊断成人斯蒂尔病有重要意义 SF有助于本病诊断、判断病情是否活动 及评价治疗效果有一定意义 (6)滑液和浆膜腔积液白细胞增高，呈炎性 改变，其中以中性粒细胞增高为主 血清MIF水平在AOSD病人与对照组之间的比较 57例AOSD病人临床表现以及与MIF的相关性比较 临床表现 例数(%)P 值 发热 皮疹 关节痛/关节炎 咽痛 肌痛 肝大 脾大 淋巴结肿 大 浆膜炎 心包炎 肺炎 腹痛 22(38.6) 32(56.1) 30(52.6) 11(19.3) 1(1.8) 9(15.8) 16(28.1) 23(40.2) 5(8.8) 7(12.3) 3(5.3) 1(1.8) 0.810 0.161 0.691 0.045* 0.035* 0.661 0.042* 0.098 0.022* 0.922 0.585 0.857 血清MIF水平与系统评分之间的相关性 血清MIF水平在活动期与缓解期的比较。直线显示11人至最 后一次随访达到疾病缓解，虚线显示3人仍处于疾病活动期 胞内MIF水平在单核细胞、T细胞、B细胞中高于健康对照，尤其在单核细胞和T 细胞中其增高程度更为显著，但在粒细胞中几乎无差别 Clinical features and prognosis of adult-onset Stills disease: 61 cases from China Ting Zeng, Yu-Qiong Zou, Mei-Fang Wu, Cheng-De Yang Table 1. Comparison of the clinical features of AOSD patients between our series and previous series Our series (n=61) Fautrel 5 (n =72) Pouchot12 (n =62) Yamaguchi7, 21 (n=90) Pay16 (n=95) RaceChinese FrenchCanadianJapaneseTurkish Female45(73.8)NA28(45.9)60(66.7)50(52.6) Onset between age 17 and 35 years 29(47.5)NA50(80.6)48/78(61.5)NA Fever39 C61(100.0)61(84.7)62 (100.0)63/83(75.9)94(98.9) Rash54(88.5)51(70.8)54 (87.1)72/83(86.7)78(82.1) Arthritis50(82.0)64 (88.8)58 (93.5)62/86(72.1)81(85.3) Sore throat44(72.1)38 (52.7)57 (91.9)58/83(69.9)63(66.3) Lymphadenopathy32(52.5)32(44.4)46 (74.2)59/86(68.6)35(36.8) Hepatomegaly8(13.1)NA27 (43.5)42/87(48.3)43(45.3) Splenomegaly23(37.7)32(44.4)34 (54.8)56/86(65.1)40(42.1) Pericardis15(24.6)15 (20.8)23 (37.1)9/87(10.3)8(8.4) Pleuritis11(18.0)NA33 (53.2)11/89(12.4)21(22.1) Myalgia17(27.9)NA52 (83.9)50/89(56.2)66(69.5) Weight loss（10%）7(11.5)NA41 (66.1)40/72(55.6)17(17.9) J Rheumatol 2009;36:102631; Table 2. Comparison of the laboratory results of AOSD patients between our series and previous series Our series (n=61) Fautrel 5 (n =72) Pouchot12 (n =62) Yamaguchi7,21 (n=90) Pay16 (n=95) WBC 10,000/mm351 (83.6)64 (88.8)58(93.5)80(88.9)NA 15,000/mm331 (50.8)NA50(80.6)55(61.1)49/94(52.1) Hb 10 g/dl9 (14.8)NA42(67.7)53(58.8)70/94(74.5) Raised ESR（40mm/h）61 (100.0)NA62(100.0)69/89(77.5)89(93.7) Liver dysfunction14 (23.0)53 (73.6)47(75.8)74/87(85.1)59/92 (64.1) SF5normal43/54(79.6)28 (38.9)NA20/30(66.7)57/91 (62.6) Negative ANA/titre8mg/l）47/59(79.7)NANANA87/90(96.6) Table 3. Disease course and follow-up findings of AOSD patients in this and other reports Disease course Our series (n=61) Pouchot12 (n =62) Pay16 (n=95) Ohta20 (n =90) Cyclic systemic pattern Monocyclic27(44.3)21(33.9)20(21.1)18/74(24.3) Polycyclic18(29.5)15(24.2)16(16.8)30/74(40.5) Chronic articular course Monocyclic systemic3(4.9)0010/74(13.5) Polycyclic systemic7(11.5)22(35.5)39(44.1)16/74(21.6) Death6(9.8)NANA4/90(4.4) Table 4. Prognostic factors for unfavorable outcome of 61 ASOD cases Favorable groupUnfavorable group p Number of patients4516 Fever45(100.0)16(100)0.999 Rash39(86.7)15(93.8)0.890 Arthritis3 Joints27(60.0)13(81.3)0.785 Root joint arthritis22(48.9)7(43.8)0.826 Hepatomegaly5(11.1)3(18.8)0.674 Splenomegaly16(35.6)7(43.8)0.451 Lymphadenopathy23(51.1)9(56.3)0.771 Pericarditis9(20.0)6(37.5)0.256 Pleuritis5(11.1)6(37.5) 0.039* Interstitial pneumonia4(8.9)5(31.3) 0.032* WBC15109/l25(55.6)6(37.5)0.219 Liver dysfunction10(22.2)4(25)0.639 SF5normal28/39(71.8)15/15(100) 0.032* Failure of fever to subside after 3 days of prednisolone at 1mg/kg/d 13(28.9)11(68.8) 0.028* MTX used 37(82.2)12(75.0)0.632 Chroquine/hydrochroquine used 16(35.6)5(31.3)0.892 目 录 l概 述 l临床表现 l诊断和鉴别诊断 l治 疗 l预 后 诊断或分类标准 Cush分类标准 必备条件 发热39 关节痛或关节炎 类风湿因子=2 ; total =5 Yamaguchi M et al, J Rheumatol 1992;19: 424 此标准需排除：感染 性疾病、恶性肿瘤、 其他风湿病。符合5 项或更多条件（至少 含两项主要条件）， 可做出诊断。 鉴别诊断 1)恶性肿瘤： 白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等血液系统肿瘤 -多次骨髓穿刺检查及淋巴结活检行以减少误/漏诊 支气管肺癌、纵隔肉瘤样癌、腹膜后网织细胞肉瘤等 -常规体检基础+胸片、超声、CT、内窥镜、PET 肿瘤标志物，骨穿、骨扫描、等筛查 2)感染性疾病： 特别注意： 菌血症或败血症：亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎双球 菌菌血症，淋球菌菌血症 组织器官脓肿 病毒感染：乙肝病毒、风疹病毒、微小病毒、柯萨奇病 毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等 结核病、莱姆病（Lyme病）、布鲁氏杆菌病 梅毒和风湿热等。 鉴别诊断 3）其他结缔组织病 类风湿关节炎（RA） 系统性红斑狼疮 原发性干燥综合征 皮肌炎 混合性结缔组织病等 血管炎：结节性多动脉炎，韦格纳肉芽肿， 血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等 鉴别诊断 目 录 l概 述 l临床表现 l诊断和鉴别诊断 l治 疗 l预 后 治 疗 NSAIDs 激素 约80%的患者需用，剂量根据病情0.52 mg/kg冲击 治疗 细胞毒药物 ， 生物制剂 临床常用检测疾病活动的指标 ESR 铁蛋白 细胞因子IL-18、IL-6、IL-8、TNF-、IL-1等 水平显著增高 治 疗 1.NSAIDs 急性发热炎症期治疗可首先单独使用 约有1/4左右成人斯蒂尔病患者 通常这类患者预后良好 一般NSAIDs需用较大剂量 病情缓解后应继续使用13个月 再逐渐减量 定期复查肝肾功能及血常规，注意不良反应 治 疗 2. 糖皮质激素 适应症：单用NSAIDs无效或症状控制不好 剂 量： 泼尼松 0.51mg/(kgd) 待症状控制、病情稳定13个月后逐渐减量 以最小有效量维持 有系统损害、病情较重者：中到大剂量GC 病情严重者:如顽固发热、重要脏器损害 严重血管炎 大剂量GC泼尼松1.0mg/(kgd) 或MP0.51.0g/次3天冲击治疗 长期用激素者:应注意感染、骨质疏松等并发症 治 疗 3DMARDS-早期使用 激素仍不能控制发热或激素减量即复发者，或关节炎表现明显 者，应尽早加用DMARDs 首选MTX,必要时联合其他DMARDs 常用的DMARDs如下： 1) MTX：口服、肌注或静注均有效 - 口服60%吸收 多采用每周一次给药 常用剂量为7.515mg/周 -不良反应：常见恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹 少数出现骨髓抑制、听力损害和肺间质变 可引起流产、畸胎和影响生育力 - 服药期间，应定期查血常规和肝功能 治 疗 2)来氟米特（LEF）： -剂量为：1020mg/d -主要不良反应：有腹泻、瘙痒、高血压、皮疹 肝酶增高、脱发和一过性白细胞下降等 有致畸作用 -服药期间应定期查血常规和肝功能 3)抗疟药：有氯喹和羟氯喹两种 -起效慢，服用后34个月疗效达高峰 -用法：氯喹250mg/d，羟氯喹200400mg/d。 -主要不良反应：引起视网膜变性而致失明等 服药半年左右应查眼底 羟氯喹安全性明显提高。 治 疗 4)硫唑嘌呤（AZA）： 口服后50%吸收 常用剂量：12 mg/(kgd) 一般100mg/d，维持量为50mg/d 不良反应：脱发、皮疹、骨髓抑制等 服药期间应定期查血常规和肝功能等 用药最初前8周每周应复查全血细胞计数 治 疗 5)柳氮磺吡啶（SSZ）： 一般服用48周后起效 方法：每日250500mg开始 每周增加500mg至每日2.0g3.0g 主要不良反应：恶心、呕吐、厌食、消化不良 腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高 可逆性精子减少等 对磺胺过敏者禁用 服药期间应定期查血常规和肝功能。 治 疗 6）环孢素A（CsA）： 口服: 起始量为35mg/(kgd) 维持量为23mg/(kgd) 常见毒副作用：高血压、肝肾毒性、神经系统损害 继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等 难治性AOSD Cyclosporin A treatment for Japanese patients with severe adult-onset Stills disease. Mod Rheumatol. 2008 Oct 7. （例用CyA治疗，例无复发） Steroid-refractory severe hepatic failure in adult onset Stills disease responding to cyclosporine. Clin Rheumatol. 2008 Nov;27(11):1451-3 治 疗 7) 环磷酰胺（CYC） 重症患者 0.5 1.0g/m2体表面积，1次/34周 常见毒副作用：恶心呕吐、骨髓抑制、致癌作用 出血性膀胱炎及膀胱癌、肝损害及黄疸 脱发、感染、致畸和不育 使用环磷酰胺时，密切观察毒副作用 治 疗 4.生物制剂 是难治、复发、重症和高度活动的成人斯蒂尔病 的治疗新途径 抗肿瘤坏死因子-a、抗IL-1受体制剂和抗IL-6受体 制剂等已开始用于成人斯蒂尔病的治疗 抗CD20单抗 个案报道 Successful treatment of refractory adult onset Stills disease with rituximab. Ann Rheum Dis.2006; 65: 1117-1118 Tumour necrosis factor a blocking agents in refractory adult Stills disease: an observational study of 20 cases Ann Rheum Dis 2005;64:262266. 本研究将评价TNF-alpha拮抗剂对于难治性ASD的疗 效与耐受性 20例患者接受TNF-拮抗剂治疗时平均年龄为40.7 岁(范围：18-74岁)，平均病程为8.5年(范围：2-21 年) ASD临床表现中，有5例以系统性为主，另15例是多 关节受累。所有患者的激素和MTX疗效均不佳 TNF拮抗剂治疗成人Still病 有18例患者同时用激素，有17例同时用免疫抑制剂 Fautrel B, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:262-6. *：5例先后使用这两种制剂 末次随访时，17例停用TNF-拮抗剂，因无效或失去疗效而停用 的有11次，4次因不良反应，2次是其它原因。 IL-6受体单克隆抗体(Tocilizumab） 均是个案报道 Tocilizumab for multirefractory adult-onset Stills disease. Ann Rheum Dis. 2009 Jan;68(1):153-4. Glucocorticoid and cyclosporine refractory adult onset Stills disease successfully treated with tocilizumab. Clin Rheumatol. 2009 Jan 30（对 激素冲击加CYA治疗无效的1例AOSD有效） Mod Rheumatol. 2008 Sep 2 Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra阿 那白滞素) 报道对激素、etanercept无效患者、对 肝损害有效 Rapid responses to anakinra in patients with refractory adult-onset Stills disease Arthritis Rheum. 2005 Jun;52(6):1794-803 Clinical, biological and sonographic response to IL-1 blockade in adult-onset Stills disease. Clin Exp Rheumatol. 2008 Sep-Oct;26(5):933-7. Ann Rheum Dis. 2008 Mar;67(3):281-2. Semin Arthritis Rheum. 2007 Dec;37(3):189-97 Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France。Ann Rheum Dis. 2008 Mar;67(3):302-8. Effective treatment of steroid refractory adult-onset Stills disease with anakinra. J