抑制剂的心血管保护作用

ACE抑制剂的心血管保护 作用,ARB不能替代 广东省人民医院心内科 广东省心血管病研究所 陈鲁原 道理要讲,事实更重要 ACEI vs ARB 走向PK台 心衰试验心衰试验 ConsensusConsensus SolvdSolvd P 97:2202-2212 0 ACEI 安慰剂 每1000人挽救的病例数 *ACEI组比安慰剂组减少的死亡人数 死亡例数 239* 39* 104 * 96* 4000 3000 2000 1000 0-1天2-7天8-30天总计 25 20 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 Losartan Captopril Relative risk 1.13 (95% CI 0.991.28) Number at risk Losartan 2744 2504 2432 2390 2344 2301 1285 Captopril 2733 2534 2463 2423 2374 2329 1309 months All-cause mortality (%) OPTIMAAL: 主要终点（总死亡率）的Kaplan- Meier曲线 p=0.069 Lancet 360:752-760 Results p=0.069p=0.032p=0.722p=0.587 OPTIMAAL OPTIMAAL: 讨论和结论 OPTIMAAL未能证明氯沙坦优于或不次于卡托 普利；但倾向于卡托普利更好 因此，在有并发症的急性心肌梗死后患者中， ACE抑制剂仍然应该是首选的治疗药物 氯沙坦停药率较低，耐受性优于ACE抑制剂 在不能耐受ACE抑制剂的患者中，氯沙坦的作 用尚不确定，但可考虑使用 Dickstein K, et al. Lancet 2002 卡托普利 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 061218243036 事件发生的概率 VALLANT: ANI伴心衰患者 治疗后的死亡率 Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349 缬沙坦 490944644272400726481437357 月 缬沙坦 vs.卡托普利: HR = 1.00; P = 0.982 缬沙坦 +卡托普利vs.卡托普利: HR = 0.98; P = 0.726 卡托普利490944284241401826351432364 缬沙坦 +卡托普利488544144265399426481435382 缬沙坦 缬沙坦 +卡托普利 ACC/AHA: 心肌梗死后ACEI首选 “仅在不能耐受ACEI时使用ARB” ACC/AHA, ST-Elevation MI (2004)ACC/AHA, ST-Elevation MI (2004) Class I Recommendations:Class I Recommendations: ACE inhibitors should be given to all patientsACE inhibitors should be given to all patients ARBsARBs should be given if intolerant to ACE should be given if intolerant to ACE inhibitorinhibitor Class Class IIaIIa Recommendations: Recommendations: ARBsARBs may be used as an alternative to ACE may be used as an alternative to ACE inhibitors if there are clinical or radiographic inhibitors if there are clinical or radiographic signs of heart failure or LVEF 40%signs of heart failure or LVEF 40% VBWG ACEI outcome trials in CAD patients without HF: Totality of trial evidence MI Stroke All-cause death Event rate (%) Favors ACEIACEI Revascularization Favors placeboPlacebo 7.5 6.4 2.1 15.5 8.9 7.7 2.7 16.3 0.86 0.86 0.77 0.93 0.0004 0.0004 0.0004 0.025 0.50.751.251 Odds ratio P Pepine CJ, Probstfield JL. Vasc Bio Clin Pract. CME Monograph; UF College of Medicine. 2004;6(3). HOPE, EUROPA, PEACE, QUIET VBWG AHA/ACC更新冠心病二级预防指南 Circulation 2006, 1132363 肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂应用 ACE抑制剂 所有左室射血分数40%患者, 合并高血压、糖尿病或慢性肾病的患者, p除非有禁忌证,均需开始并持续ACEI治疗:(A) p其他所有患者均可以考虑使用ACEI:(B) 左室射血分数正常的低危患者,如心血管危险因素已很 好控制且已行血管成形术,可选择性使用ACEI:a(B) VBWG AHA/ACC更新冠心病二级预防指南 Circulation 2006, 1132363 血管紧张素受体拮抗剂(ARB): 有心衰或左室射血分数40%的心梗患者,如不 能耐受ACEI则可应用ARB:(A) 其他不能耐受ACEI者可考虑使用ARB:(B) 收缩性心衰患者可考虑与ACEI类联用:b(B) ACE抑制剂治疗心衰的随机对照试验 试验试验 名称受试对试对 象结结果 CONSENSUSI慢性心衰IV级级病死率降低40% SOLVD-T慢性心衰II-III级级 ；EF35% 病死率降低16% V-HeFT II慢性心衰II-III级级病死率降低28% SAVE无症状心肌梗塞 后；EF40% 病死率降低19% SOLVD-P无症状/； EF35% 慢性心衰进进展降 低37% ARB类药物治疗心力衰竭的临床试验 ELITE II Val-Heft CHARM 替代组 合用组 保持组 氯沙坦 与卡托普利 3,152 20 个月 12% 与 10% p = 0.16 17% 与 19% p = 0.32 缬沙坦 与安慰剂 5,010 23 个月 20% 与 19% p = 0.80 14% 与 18% p 0.001 坎地沙坦 坎地沙坦 坎地沙坦 与安慰剂 ACEI* 与安慰剂 2028 2548 3025 34 个月 41个月 37个月 23% 与25% 38% 与43% 22% 与24% p = 0.055 p = 0.011 p = 0.118 20% 与 28% 25% 与 30% 15% 与19% p 0.0001 p = 0.008 p =0.0017 药物 数目 持续时间 全原因死亡 HF 入院治疗 * 依那普利、赖诺普利、卡托普利、雷米普利 ACE抑制剂心力衰竭应用要点 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会 l所有收缩性心力衰竭患者必须应用ACE抑制剂 （包括无症状性心力衰竭、LVEF45%者），除 非有禁忌证或不能耐受。 l适用于慢性心力衰竭（轻、中、重度）患者的 长期治疗，只有长期治疗才有可能降低病死率 。 lACE抑制剂需无限期、终生应用。 中华心血管病杂志 2002, 30(1):7-23 ACC/AHA 2005年成人慢性心衰 诊疗指南 ACEI用于LVEF降低的心衰患者。（I, A) 不能耐受ACEI的LVEF降低的心衰患者应用 ARB（I, A) ARB可替代ACEI用于轻到 中度心衰和LVEF 降低的患者(a, A ） ACC/AHA 2005 指南 成人慢性心力衰竭的诊断与治疗 表3. 心衰各期治疗药物的选择 药物 A期B期C期 血管紧张素受体阻滞剂 坎地沙坦 H - HF 依普沙坦 H - - 厄贝沙坦 H, DN - - 氯沙坦 H, DNCV Risk - 奥美沙坦 H - - 替米沙坦 H - - 缬沙坦 H, DNPost MIPost MI, HF CV Risk: 未来心血管事件减少；H: 高血压；DN: 糖尿病肾病；HF: 心衰和无症状 左室功能障碍；Post MI: 心梗后心衰及其他心脏事件减少 ESC、AHA/ACC、CCS和HFSA 四个心衰指南的比较 Karl Swedbery 4个指南均以I类建议/A级证据, 支持ACE-I用 于CHF病人。ACE-I仍然是心衰治疗的基石。 ESC指南以I类建议/ B级证据, 建议不能耐受 ACE-I病人改用ARBs，而其他3指南均以I类 /A级建议。 ACC/AHA指南、CCS指南、HFSA指南建议服 ACE-I仍有症状的病人加服-ARBs。 CCS(CCS(加拿大心脏学会加拿大心脏学会) ) HFSA(HFSA(美国心衰学会美国心衰学会) ) 2006 ESC Congress JNC 7推荐ACEI可用于6个强适应症 JNC7根据大量循证医学证据，为6大类抗高血压药物推荐了强适应症 JAMA. 2003; 289: 2560-2572 强适应症 利尿剂 受体阻滞剂 ACEIARBCCB醛固酮拮抗剂 心力衰竭 心肌梗死后 冠心病高危危险 糖尿病 慢性肾病 预防中风复发 ACEI在药理上与ARB是有明显的 不同，而且它们不应该互相替代使用, 除非患者确实不能耐受前者。世界上大 多数的指南都认可这一点。 PK台上告诉了我们什么? 自由辩论部分 请对方辩友回答： 既然ACEI治疗中存在血液AngII的逃逸现象，那 么 l能够证明ACEI对组织AngII的抑制, 也存在逃逸 现象吗? l如何解释ACEI长久稳定的降压作用和持续的心 血管保护作用？ =逃逸现象主要指ACE抑制剂对血液的Ang II抑制 不完全。 =90以上的ACE分布于组织如血管组织、心脏、 和肾脏等(主要在endothelium and smooth muscle), 溶于血浆中的不足10 。 =ACE抑制剂主要作用于组织的ACE，阻止AS进程 =CVD 过程中组织ACE 与缓激肽之间的平衡被破坏 Angiotensin II Bradykinin 组织ACE和血浆中的ACE Atherosclerosis-promoting actions of Ang II and protective effects of bradykinin VasodilationVasodilation ProstacyclinProstacyclin Nitric oxideNitric oxide tPAtPA VasoconstrictionVasoconstriction ICAM-1, VCAM-1ICAM-1, VCAM-1 Growth factors Growth factors OxyradicalOxyradical formation formation PAI-1 PAI-1 Smooth muscle cell Smooth muscle cell proliferation proliferation Matrix degradation Matrix degradation Protection against Protection against the effects the effects of of AngAng II II Endothelial dysfunctionEndothelial dysfunction Inflammation Inflammation CoagulationCoagulation A Atherogenesistherogenesis BradykininBradykinin AngAng II II Inactive Inactive peptidespeptides AngAng I I - - - - ACE inhibitor Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29. VBWG Ang-（1-7） lAng在体内既可以生成Ang，又可以生成具 有扩血管降压作用的Ang-（1-7） l但是体内生理状态下，是什么因素决定Ang 转化为Ang还是Ang-（1-7），目前仍不清楚 。 lACEI抑制ACE，减少Ang转化为Ang，可以 使Ang转化为Ang-（1-7）的量增多2550倍 。 Brosnihan KB, Hypertension, 1996, 27(3 Pt 2):523-528 ARB降压和靶器官保护作用 动脉粥样硬化 血管舒张 血管平滑肌增殖 心肌细胞肥大 心脏成纤维 细胞增殖 利尿利钠 Ang(1-7) A II ACE2 ARB 体内 体外 AT1 受体 动脉粥样硬化 血管收缩 血管肥厚 内皮功能障碍 左心室肥厚 纤维化 重构 细胞凋亡 GFR 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化 “ARB阻断RAS更完全” 难道也要把Ang 1-7 也阻断掉吗? 自欺欺人乎? BPLTTCBPLTTC 汇总回归分析汇总回归分析 ACEI ACEI vsvs ARB ARB(2005(2005年在米兰会议上发布年在米兰会议上发布) ) l16 trail, 104,933 In ACEI arms l5 trail, 32,603 In ARB arms l减少脑脑卒中 ACEI = ARB l减少充血性心衰 ACEI = ARB l减少心肌梗死或冠心病导导致的死亡率 ACEI -9% -14% to -3%; ARB +7% -7% to +24% BPLTTC主要的组织者、分析者在接受报社 采访时强调： 对于ARB而言，不是导致更多的心肌梗死 事件的发生，而是不能更多的预防心肌梗 死的发生。 请问对方辩友： 如何解释在一些临床试验中，ARB 与对照组比较实际上还增加了心肌梗死 发生的危险？ ATAT 1 1 ATAT 2 2 VasodilatationVasodilatation NO ReleaseNO Release ATAT 4 4 血管扩张 抗增殖 凋亡 心脏肥大 ATAT 2 2 和和 ATAT 4 4 如何如何 ？ ARBARB的机制受到挑战的机制受到挑战 血管紧张素-II 血管收缩血管收缩 炎症炎症 肥厚肥厚 PAI PAI 释放释放 AT3 受体:作用目前 知之甚少。 Martin H. Strauss, Circulation. 2006;114:838-854 血管紧张素II2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？ 阻滞RAS系统的治疗意义 Bernard I.Levy,MD,PhD 长期的AT2聚集可能具有促 进肥大和抗血管生成的作用.因此 长期的ARB治疗可能不如预期的 那样有益,甚至可能是有害的.潜 在的临床作用包括心脏肥大,血 管纤维化,新生血管生成减少. Circulation 2004; 109:9-13 ARB与ACEI在循证医学中的比较 Circulation 2006;114:838-854 总结陈词 ACE抑制剂的心血管保护作用, ARB能替代吗？ l理论比较孰优孰劣？ l循证医学证据谁更多？ l指南中的地位谁更重要？ ACEIACEI和和ARBARB在在理论方面理论方面的比较的比较 ARBACEI 完全阻断生成的Ang 与AT1 受体结结合 较较少Ag 、ALd逃逸 只阻滞ACE途径生成的Ag Ag 、ALd逃逸 间间接作用于AT2、AT