大肠癌标准课件(含胃癌和肺癌)--科室会课件20130226李云利

亿迈林亿迈林( (伊立替康伊立替康) ) 持续治疗转移性结直肠癌的典范持续治疗转移性结直肠癌的典范 齐鲁制药 产品经理 李云利 李云利 医学学士、MBA、经济学博士 医师、主管药师、国家执业药师、高级经济师 综合掌握医学、药学、经济、管理等知识 从业经历： 临床医生、产品管理、营销管理 特长和爱好： 英语、摄影、计算机、旅游 结直肠癌药物治疗的演进结直肠癌药物治疗的演进 198019851990199520002005 治疗理念 姑息化疗 辅助化疗 新辅助化疗 Oxaliplatin 2002年 Cetuximab 2004年 Irinotecan 1996年 5-FU 1962年 bolus or infusional 大肠癌治疗的基石 Panitumumab 2006年 分子靶向治疗 Capecitabin 2001年 Bevacizumab 2004年 S-1 1999年 5-Fu/CF 常用方案 n欧洲(滴注)方案 nAIO方案： 5-FU 23002600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36 CF 500mg/m2/2h d1.8.15.22.29.36 7w nDe Gramont(DGM)方案: 5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2 CF 200mg/m2/2h d1.2/2W nModified de Gramont (MdG)方案: 5-FU 400mg/m2/推注 2800 mg/m2/CIV46 h CF175mg/m2/2h infusion day 1 before 5-FU d1.2/2W n美国(推注)方案 nMayo Clinic方案: 5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.4.5 低剂量CF 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W nRosewell Park方案: 5-FU 500mg/m 高剂量LV 500mg/m Weekly 强调5-FU持续静脉泵入 静滴静滴5-FU5-FU明显提高明显提高RRRR，更小，更小3/43/4级毒性，但中位生存期仍然是级毒性，但中位生存期仍然是1212个月个月 Meta-analysis Group in Cancer. Meta-analysis Group in Cancer. J Clin OncolJ Clin Oncol. 1998;16:301-308 1998;16:301-308. 6个随机分组研究的Meta分析 (N=1219) Response Response RateRate Survival Survival (median)(median) 亿迈林(伊立替康)作用机制 伊立替康是喜树碱的半合成衍生物 体内活化成代谢物SN38，活性为喜 树碱的10倍 拓扑异构酶 I 抑制剂 拓扑异构酶 I-DNA 的复合形式 抑制DNA单链断裂后的修复 双链断裂最后导致细胞死亡 Continuum of Care: Defining a Strategic Approach The Treatment Continuum is a strategic framework Consideration of all available treatment options and regimen sequences across multiple lines of therapy Upfront planning for each patient to extend survival while minimizing side effects Flexibility to adjust the treatment plan Replacement of a strictly “treat-as-you-go” approach The Treatment Continuum concept is consistent with the current NCCN Guidelines for mCRC treatment and puts the guidelines in the context of patient benefits. Advanced/mCRC Patients Can Tolerate Intensive Therapy 一线方案二线方案 一线方案二线方案 10 2012年版NCCN指南指出，无论在晚期一线还是二线治疗，FOLFIRI联合贝 伐单抗均是推荐方案 FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择 FOLFOX联合西妥昔单抗全面退出NCCN指南 FOLFOX联合爱必妥全面 退出指南，包括新辅助及 晚期治疗 12 NCCN指南推荐晚期结直肠癌患者治疗的新选择 一线应用FOLFIRI方案，无论 联合C-mab还是BV，在二线治 疗中仍有更多的方案选择来改 善病患的整体生存期 Treatment Selection Factors Personalize treatment based on: Prior adjuvant therapy Ability to be resected Incorporation of targeted agents When to change regimens Patient condition Comorbidities QoL issues 一、二线化疗：我们知道了什么 1. Irinotecan and oxaliplatin are equivalent alternatives in first line treatment 2. Xelox is equivalent to FOLFOX 3. FOLFIRI is superior to IFL 4. Initial therapy with fluoropyrimidines is proper in some patients CPT-11 180 mg/m2 IV +简化的 LV5FU2 FOLFIRI OXA 100 mg/m2 IV+简化的 LV5FU2 R FOLFIRI PD PD PD A组 B组 PD FOLFOX6 FOLFOX6 V308V308研究研究 -FOLFIRI-FOLFIRI还是还是FOLFOX6FOLFOX6更好？更好？ Phase III 序贯研究 Tournigang C, et al. J clin Oncol, 2004; 22: 229-37 V308研究:生存分析 Tournigang C, et al. J clin Oncol, 2004; 22: 229-37 一线治疗 FOLFIRIFOLFOX 二线治疗 FOLFIRI=？ 5-Fu持续滴注2.4-3.0 g/m2 CIV 46h LV 200mg/m2 2h iv 伊立替康 180mg/m2 2h iv 5-Fu 推注 400mg/m2 第1天 第2天 FOLFIRI2 2周为一个疗程 2. Tournigand C,Andr T,Achille E,et al.FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the renverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22:229-237. 亿迈林治疗晚期胃癌临床进展 V306: IF VS CF 一线治疗AGC 欧洲III期 IF (N=170) 伊立替康 80 mg/m2 IV 30min d1 CF 500 mg/m2 iv 2h d1; 5-FU 2000 mg/m2000 mg/m 2 2 CIV 22h 每周6周 q7w CF (N=163) DDP 100 mg/m2 IV 1-3h d1 5-FU 1000 mg/m2 24h CIV d1-5 q4w R N=333 l主要终点： TTP (优效性或非劣性) l次要终点： RR ,缓解持续时间， TTF (time to treatment failure) ,OS Dank, M., J. Zaluski, C. Barone，et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008；19(8): 1450-1457. l分层： 可测量或不可测量 是否肝转移 是否体重基线下降 5% 是否手术 治疗中心 V306: IF VS CF结果 IF (n=170)CF (n=163)P值HR RR32%26%- TTP(月)5.04.20.0881.23 TTF(月)4.03.40.0181.43 有效持续时间(月)7.67.40.131.45 OS(月)9.08.70.531.08 毒性致死率(%)0.6%3%- 毒性中断治疗率(%)10%22%- TTP : 从随机入组到PD或死亡的日期 TTF : 从随机入组到PD或死亡或治疗中断的日期 M.Dank et al: Annals of Oncology 19:14501457, 2008 V306: IF具有更好的安全性 %IF (n=170)CF (n=163)P值 血液学毒性 白细胞降低1625- 中性粒细胞减少2552 0.05 口腔黏膜炎217EP IP更多出现 3/4 级腹泻，EP更多出现3/4 级三系骨髓抑制 亿迈林亿迈林 VS VS 其他伊立替康差异点其他伊立替康差异点 类别齐鲁-亿迈林其他厂家备注 剂型水针剂粉针剂 我公司生产的伊利替康注射液是 国内唯一与原研进口产品剂型一 致的产品，均为注射液，采用过 度灭菌法终端灭菌，SAL（无菌 保证水平）10-6，无菌更有保障 ；而冻干产品采用无菌过滤工艺 ，SAL（无菌保证水平）10-3。 不能采用高温过度灭菌法，存在 风险。并且注射液较冻干制剂更 方便临床应用 辅料山梨醇、乳酸、氢氧化钠乳酸和甘露醇 多一种辅料，与原研产品相同， 更稳定 执行标准YBH14162008WS1-（X-166）-2005Z 亿迈林执行欧盟质量标准，艾力 执行国内标准，后者要求相对较 低。 适应症 适用于晚期大肠癌患者的治疗: 与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治 疗既往未接受化疗的晚期大肠 癌患者；作为单一用药，治疗 经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗 失败的患者。 用于成人转移性大肠癌的治疗 ，对于经含5Fu化疗失败的 患者，本品可作为二线治疗 适应症不同。亿迈林为一线和二 线适应症，且有联合用药和单药 两种用法。艾力仅限于单药二线 应用。 亿迈林亿迈林 VS VS 其他伊立替康差异点其他伊立替康差异点 使用方法单药治疗+联合治疗单药治疗更符合临床联合用药的现实 不良反应 不良反应报道更详细，便 于临床了解药品性状，合 理用药 不良反应报道简略 药代动力 学 单药治疗+联合用药药代动 力学 单药治疗药代动力学 亿迈林临床经验更丰富。亿 迈林增加了联合用药的药代 动力学，艾力仅有单药使用 药代动力学 生产工艺 我公司的亿迈林生产工艺先进，质量控制严格，达到同类产品进口质量标准；部分项目 比进口盐酸伊立替康注射液的标准还要严格。例如我公司亿迈林内毒素0.29EU/mg， 进口的为0.5EU/mg。 为了保证产品质量及稳定性，我们对直接接触药品的包材进行了严格的控制和检验，产 品均采用进口的镀膜胶塞和进口玻璃瓶。虽然大大提高了产品的生产成本，但产品更稳 定，质量更有保障。 强细胞毒性 无毒性 代谢酶 毒副作用产生机理 ： 伊立替康 DNA复制阻遏 伊立替康的毒副作用预测 J Natl Cancer Inst, 2007. 99(17): p. 1290-5 FDA要求在伊立替康药品标签 上加入警示，UGT1A1*28突变容 易使患者产生中性白血球减少，要 求临床医师慎重考虑给药剂量并建 议患者在使用伊立替康前先检测是 否带有UGT1A1*28突变。 UGT1A1突变型 UGT1A1*28 低酶活，不能完全代谢 Irinotecan Irinotecan ABCB1 ABCC1 ABCC2 ABCG2 SN-38 UGT1A1 UGT1A7 UGT1A9 SN-38G SN-38G UGT1A1 UGT1A7 UGT1A9 由胆汁分泌 入肠道 APC NPC SN-38 SN-38 CYP3A4 CYP3A5 ABCB1 ABCC1 ABCC2 ABCG2 CES1 CES2 肝细胞膜 基因多态性对伊立替康代谢的影响 肠道细菌产 生的-葡萄 糖醛酸酶 伊立替康的毒副作用预测 接受伊立替康治疗时产生毒副作用风 险 野生型UGT1A1（6/6）较低 UG