肝豆状核变性1ppt课件

肝豆状核变性 Hepatolenticular degeneration,HLD 又称威尔逊病(Wilsons disease，WD)是一种遗 传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的 脑部变性疾病 概 述 肝豆状核变性 临 床 特 征 锥体外系症状 精神症状 肝硬化 肾功能损害 角膜色素环 概 述 肝豆状核变性 本病的病因和发病机制十分复杂 1985年WD基因被精确定位于13q14.3，1993年WD 基因被克隆。 WD是基因突变导致的遗传性疾病 目前证实ATP7B基因突变是本病的主要原因 病因及发病机制 肝豆状核变性 ATP7B基因主要在肝脏表达，表达产物P型铜转运ATP酶（ ATP7B酶）位于肝细胞Golgi体，负责肝细胞内的铜转运。由于 其功能部分或全部丧失，不能将多余的铜离子从细胞内转运出 去，使过量铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而致病。然 而ATP7B酶如何改变导致发病至今仍未阐明 此外尚有数十种蛋白如“伴侣蛋白”与WD的发病相关，它们 对WD的发病究竟起什么作用，目前尚不清楚 病因及发病机制 肝豆状核变性 病理改变主要累及肝、脑、肾和角膜 外表及均可见大小不等的结切面节或假小叶，病变明显 者似坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含铜颗 粒 电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，粗 面内质网断裂 肝脏 病 理 肝豆状核变性 脑部：以壳核最明显，壳核最早发生变性，其次为苍白 球及尾状核，壳核萎缩，岛叶皮质内陷，壳核及尾状核色 素沉着，严重者可形成空洞 大脑皮质：亦可受累 镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失 ，胶质细胞增生。其他受累部位镜下可见类似变化 大脑 病 理 肝豆状核变性 角膜边缘后弹力层及内皮细胞质，有棕黄色的细小铜颗粒 沉积 角膜 病 理 肝豆状核变性 多数青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄535岁 以肝脏症状起病者平均年龄约11岁，以神经症状起病者平 均年龄约19岁 少数可以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病 变、肾损害及精神障碍为首发症状 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急 性发病 临床表现 肝豆状核变性 神经系统症状 舞 蹈 样 动 作 手足 徐动 样动 作 肌 张 力 障 碍 怪 异 表 情 震 颤 肌 强 直 运 动 迟 缓 构音 障碍 吞咽 困难 屈曲 姿慌 张势 步态 20岁之前起病常以肌张力障碍、帕金森综合征为主，年龄更大者常表现 震颤、舞蹈样或投掷样动作 临床表现 肝豆状核变性 神 经 损 害 皮质功能损害 小脑损害 锥体系损害 下丘脑损害 进行性智力减退、注 意力散漫等,晚期可发 生幻觉等器质性精神 病症状 肥胖、持续高 热及高血压， 少数患者可有 癫癎发作 症状常缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者，特别是年轻患者 临床表现 肝豆状核变性 肝脏症状 非特异性慢性肝 病症状群 倦怠、无力、食欲不振、 肝区疼痛、肝肿大或缩 小、脾肿大及脾功能亢 进、黄疸、腹水、蜘蛛 痣、食道静脉曲张破裂出 血及肝昏迷等 10%30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者表现 无症状性肝、脾肿大，或转氨酶持续升高而无任何肝症 状 临床表现 肝豆状核变性 情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、 兴奋躁动、动作幼稚或怪异、攻击行为、生活 懒散等 少数可有各种幻觉、妄想、人格改变、自杀等 临床表现 精神症状 肝豆状核变性 眼部损害 K-FK-F环环 95%98%患者有K-F环。 K-F环是本病最重要的体征绝大多数见于双眼，个别见于 单眼 临床表现 肝豆状核变性 图12-1 角膜K-F环 临床表现 肝豆状核变性 皮肤色素沉着,尤以面部及双小腿伸侧明显 出现肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿、肾小管性酸中毒 骨质疏松、骨和软骨变性、肌无力、肌萎缩、 其他 临床表现 肝豆状核变性 血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性 血清铜蓝蛋白降低是重要诊断依据之一 但应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征、慢性 活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合 征、蛋白-热量不足性营养不良 血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关 铜氧化酶活性：可间接反映血清铜蓝蛋白含量，其意义 与直接测定血清铜蓝蛋白相同 辅助检查 肝豆状核变性 血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性 人体微量铜 血清铜 14.720.5mol/L 90%患者血清铜降低 诊断意义较铜蓝蛋白略低 与病情、治疗效果无关 辅助检查 肝豆状核变性 尿铜 24小时尿铜含量 服用排铜药物后尿铜 体内蓄积铜大量排出 后,尿铜含量 这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标 口服青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高，但患者比正常人更显著 ，可作为本病的一种辅助诊断方法 辅助检查 肝豆状核变性 肝铜量 诊断Wilson病的金标准之一 绝大多数患者肝铜含量在250g/g干重以上(正常50g/g干重) 辅助检查 肝豆状核变性 肝肾功能 肝损害：不同程度的肝功能异常如血清总蛋白降低、-球蛋 白增高 肾功能损害：尿素氮、肌酐增高及尿蛋白 辅助检查 肝豆状核变性 影像学检测 CT显示双侧豆状核区低密度灶，大脑皮质萎缩 MRI显示双侧豆状核区T1低信号、T2高信号 X线平片可见骨质疏松、骨关节炎或骨软化，最常见受损 部位在双腕关节以下 辅助检查 肝豆状核变性 肝豆状核变性 肝豆状核变性 离体皮肤成纤维细胞培养 基因诊断 利用常规手段不能确诊的病例，或对症状前期患者或基因携 带者筛选时，可考虑基因检测 经高浓度铜培养液传代孵育的患者皮肤成纤维细胞，其胞质 内铜/蛋白比值远高于杂合子及对照组，结果无重叠 辅助检查 肝豆状核变性 肝病史或肝病征/锥体外系病征 血清铜蓝蛋白显著降低或/及肝铜增高 角膜K-F环 阳性家族史 诊断标准 诊 断 肝豆状核变性 符合或可确诊Wilson病 符合很可能为典型Wilson病 符合很可能为症状前Wilson病 符合4条中的2条则可能为Wilson病 诊 断 肝豆状核变性 急性、慢性肝炎、肝硬化 小舞蹈病 亨廷顿病 原发性肌张力障碍 帕金森病 精神病 鉴别诊断 肝豆状核变性 治疗原则 低铜饮食 用药物减饮少铜的吸收，增加铜的排出 治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治疗 治 疗 肝豆状核变性 1.低铜饮食 应尽量避免食用含铜多的食物 高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜的排泄 治 疗 肝豆状核变性 2.阻止铜吸收 锌剂 四硫钼酸铵 硫酸锌 醋酸锌 葡萄糖酸锌 治 疗 肝豆状核变性 3.促进排铜 药物均为铜络合剂，通过与血液及组织中的铜形成无毒 的复合物从尿排出 治 疗 肝豆状核变性 (1).D-青霉胺D-penicillamine 药理作用 治疗Wilson病的首选药物 不仅在于络合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出 ，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游 离状态下的毒性 治 疗 肝豆状核变性 成人量11.5g/d，儿童为20mg/（kgd）分3次口服，需终 生用药。有时需数月方起效，可动态观察血清铜代谢指标及 裂隙灯检查K-F环监测疗效，首次使用应作青霉素皮试 少数患者可引起发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤 ，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严 重毒副作用 治 疗 肝豆状核变性 （2）三乙基四胺 成人用量为1.2 g/d。副作用小，可用于青霉胺出 现毒性反应的患者 疗效和药理作用与D-青霉胺基本相同 治 疗 肝豆状核变性 （3）二巯基丁二酸钠Na-DMS 是含有双巯基的低毒高效重金属络合剂，能与血中游离 铜、组织中已与酶系统结合的铜离子结合，形成解离及毒 性低的硫醇化合物从尿排出，排铜效果优于BAL 治 疗 肝豆状核变性 （4）其他 二巯基丙醇(BAL） 二巯丙磺酸酸(DMPS) 依地酸钙钠（EDTA Na-Ca） 治 疗 肝豆状核变性 大黄、黄连、姜黄、鱼腥草、泽泻、莪术等由于 具有利尿及排铜作用而对WD有效，少数患者服药 后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少 独使用中药治疗WD，效果常不满意，中西医结合 治疗效果会更好 推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患 者以及长期维持治疗者。 治 疗 4. 中药治疗 肝豆状核变性 4.对症治疗 肌强直及震颤者可用金刚烷胺或/和苯海索 症状明显者可用复方左旋多巴 精神症状明显者应予抗精神病药 抑郁症状明显者可用抗抑郁药 智力减退可用促智药 无论有无肝