医学课件脂肪乳剂的发展和临床应用

脂肪乳剂的发展和临床应用 脂肪乳剂的发展史 牛乳输注给霍乱病人 加拿大 1873 静脉输注脂肪乳剂的研究 日 本 1920 以棉籽油为原料的脂肪乳剂上市 美 国 1960 以大豆油为原料的脂肪乳剂上市 瑞 典 1962 英脱利匹特 ，世界上第一种能安全应用于人体的脂 肪乳剂，也被称为第一代脂肪乳。 Development of fat emulsions, Lilian Bjelton, June 2002, OH 3 惠特灵教授探索新的脂肪乳剂 狗做动物试验 剂量：甘油三酯 9 g/kg 药理作用观察 大豆油和卵磷脂为原料效果最好 临床试验成功 临床试验和动物试验结果高度一致 不同脂肪乳剂的动物试验 英脱利匹特诞生 高度提纯的油脂和卵磷脂为原料 与天然乳糜微粒大小相似 添加甘油使脂肪乳剂等渗 动物试验耐受性出色 临床使用成功 使静脉全肠外营养成为可能 英脱利匹特（Intralipid）1962 属LCT（16 24C） 等渗300 mOsm/L 含必需脂肪酸（EFAs） 能量密度9 kcal/g 应激时，代谢利用快 大量使用无毒性反应 脂肪的生理功能 氧化供能，避免单纯应用葡萄糖的并发症，节氮作用 提供机体必需脂肪酸 构成细胞膜 影响前列腺素类物质的合成，促进表面活性物质的产生 携带脂溶性维生素，并协助其吸收利用 隔热保暖，缓冲震动和磨擦 改善食物感官性状，促进食欲 延迟胃排空时间，增加饱腹感 润肠缓泻 必需脂肪酸缺乏的症状 皮肤改变：皮炎、脱发、指甲变脆 血液改变：血小板减少，血细胞脆性增加 营养障碍：伤口愈合迟缓、肌张力下降、脂肪肝、儿童发 育迟缓 代谢改变：BMR升高 神经症状：视力模糊，行走困难 免疫功能：淋巴组织萎缩、抗体反应下降，容易感染 脂肪乳剂供能的特点 提供必需脂肪酸（EFAs） EFA携带脂溶性维生素， 参与细磷脂膜合成 能量密度大 提供较高的非蛋白热量，减轻血容量负担 等渗 避免肾性失水、渗透性脱水 应激时利用率增高 有助于应激状态下的蛋白质合成 氧化后CO2产生量少 不增加肺呼吸、肝代谢负担 推荐：脂肪补充量一般为非蛋白热量的40%-50%， 摄入量可达 1.01.5g/（kgd）1 1、中华医学会重症医学分会, 危重病人营养支持指导意见（2006） J. 中国实用外科杂志, 2006, 10(26): 721-732 单纯使用葡萄糖PN供能的问题 应激性高血糖 胰岛素抵抗、糖异生增加 应激性高血糖 单一葡萄糖供能对机体的威害 1、加重血糖升高 肾性失水、渗透性脱水、肝脏脂肪 浸润 2、CO2 产生增加 增加肺呼吸、肝代谢负担 3、必需脂肪酸缺乏 抗感染能力降低、伤口愈合差 推荐：葡萄糖是PN中主要的碳水化合物来源，一般占非 蛋白质热量的50%-60%1 1、中华医学会重症医学分会, 危重病人营养支持指导意见（2006） J. 中国实用外科杂志, 2006, 10(26): 721-732 “葡萄糖+脂肪”双能源系统 更安全更有效 机体应激状态下，降低非蛋白质热量中的葡萄糖补充，糖 /脂比例保持在60:4050，以及联合强化胰岛素治疗控制 血糖水平，已成为重症病人营养支持的重要策略之一 1 1、中华医学会重症医学分会, 危重病人营养支持指导意见（2006） J. 中国实用外科杂志, 2006, 10(26): 721-732 脂肪酸的分类 依据脂肪酸碳链的长度分类 短链脂肪酸（2C - 4C） 中链脂肪酸（6C - 12C） 长链脂肪酸（14C - 24C） 依据机体能否自行合成分类 非必需脂肪酸 必需脂肪酸（C18：2，C18：3，C20：4） 脂肪酸的分类 依据不饱和双键的有无、多少和位置分类 不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸 单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸 (PUFA) n-3(-3)、n-6(-6)、n-7(-7)、n-9(-9) FO (Fish Oil) -3鱼油脂肪乳，尤文 SO/MCT/OO/FO SMOFlipid MCT/LCT 中/长链混合脂肪乳剂 Structured Lipids(MCT/LCT) Structolipid 结构脂肪乳剂 Olive oil based lipid emulsion 橄榄油脂肪乳剂 LCT (soybean oil) Intralipid 长链脂肪乳剂（大豆油） 英脱利匹特 LCT (soy/safflower) 长链脂肪乳剂（大豆/红花） 含特定6/3脂肪酸 比例的脂肪乳剂 多不饱和脂肪酸含量少 的脂肪乳剂 传统脂肪乳剂 脂肪乳剂的发展 PUFA = polyunsaturated fatty acids（多不饱和脂肪酸）; LCT = long chain triglycerides（长链脂肪酸）; MCT = medium chain triglycerides（中链脂肪酸）; FO = fish oil（鱼油）; SO = soybean oil（大豆油）; OO = olive oil（橄榄油） 第一代第二代 第三代 长链脂肪乳剂代谢特点及临床使用 长链脂肪乳的代谢特点 LCT 水解：LCT LCFA 氧化： LCFA 线粒体 氧化 载体LPL 肉毒碱 载脂蛋白 MCFACoA FFA-CoA 氧化 ATP 线粒体 LCT=长链脂肪乳 MCT=中链脂肪乳 LPL=脂蛋白脂酶 LCFA=长链脂肪酸 MCFA=中链脂肪酸 CoA=辅酶A FFA-CoA=脂酰辅酶A CPT=肉毒碱棕榈酰转移酶 LCFA和MCFA进入线粒体代谢途径 CPT 细胞血液 英脱利匹特的主要成分及作用 大豆油 供能，提供必需脂肪酸 卵黄磷脂 乳化剂 甘油 调节渗透压 NaOH 调节PH VitE 防止脂质过氧化 磷 细胞膜的组成成分，参与机体氧化供能 ， 合成磷酸盐防止低磷血症 Intralipid的脂肪酸谱 Intralipid与乳糜微粒粒径的比较 Intralipid与淋巴液中乳糜微粒 颗粒大小的比较 英脱利匹特的特性 最理想的能量来源 提供必需脂肪酸 脂肪粒径类似于天然乳糜 高能量密度 与血浆等渗 不依赖胰岛素 促进蛋白合成 不会从尿液或粪便中排出 提供磷和维生素E 不增加呼吸负荷 保护静脉 与其它静脉营养产品具有良 好的相容性 丰富的临床应用经验 英脱利匹特临床应用（一） 外科 1、肝脏外科（李缨来,等.中华实验外科杂志,1997） 2、胃肠手术（詹春娇,等.新消化病学杂志,1995） 重症 1、重症胰腺炎（刘牧林,等.肠内肠外营养,1998） 肿瘤 1、胃癌术后（赖大年,等.中国临床营养杂志,2000） 英脱利匹特临床应用（二） 消化内科 1、失代偿肝硬化（张庆瑜,等.天津医药,1998） 2、重症肝炎（杨光,等.中国医师杂志,2003） 心肺内科 1、慢性阻塞性肺疾病（穆海玉,等.中国老年杂志,1998 ） 30%英脱利匹特稳定性和疗效 （顾军,李宁,等.肠外与肠内营养,1995） （陆维祺,黄德骧,等.中国临床营养杂志,2000） 一、脂肪乳剂对肝脏外科患者术后 肝脏能量代谢的影响 给予外源性脂肪乳剂组患者AKBR（酮体比率）恢复迅速 ，提示术后给予含脂肪乳剂的TPN支持，对肝脏能量代谢 的恢复有明显意义 研究显示：脂肪乳剂（1g/kg * d）的TPN支持对术后脂质 代谢紊乱的恢复更加有利 李缨来, 等. 脂肪乳剂对肝脏外科患者术后肝脏能量代谢的影响 J. 中华实验外科杂志, 1997, 14(4): 219-220 英脱利匹特迅速恢复患者术后AKBR （酮体比率） P0.05 酮体比率% 对照组（n=4）：葡萄糖TPN 治疗组（n=4）：脂肪乳TPN，1g/kg*d 李缨来, 等. 脂肪乳剂对肝脏外科患者术后肝脏能量代谢的影响 J. 中华实验外科杂志, 1997, 14(4): 219-220 二、英脱利匹特对胃肠手术 术后切口及胃肠功能恢复的影响 显著提高切口愈合时间及切口I级愈合率 显著提早肠鸣音恢复、肛门排气时间、首次排便时间，有 利于术后胃肠功能恢复 詹春娇, 等. 胃肠术后使用脂肪乳105例的观察 J. 新消化病学杂志, 1999, 3(3): 169-170 Intralipid对胃肠手术后切口愈合的影响 P0.05 P0.05 术后切口愈合时间切口I级愈合率 （d） （%） 对照组（n=42）：常规营养支持 实验组（n=63）：每日500-1000ml10%-20%Intralipid 詹春娇, 等. 胃肠术后使用脂肪乳105例的观察 J. 新消化病学杂志, 1999, 3(3): 169-170 Intralipid对胃肠手术后胃肠功能恢复的影响 *P0.05 *P0.01 * * （h） （d） 术后首次排便时间 P0.05 对照组（n=42）：常规营养支持 实验组（n=63）：每日500-1000ml10%-20%Intralipid 詹春娇, 等. 胃肠术后使用脂肪乳105例的观察 J. 新消化病学杂志, 1999, 3(3): 169-170 三、Intralipid在重症胰腺炎病人中的应用 不刺激胰腺分泌，是禁食状态下必须脂肪酸的 唯一来源 节氮效应，有助于恢复正氮平衡 刘牧林, 等. Intralipid与Lipofudin在重症胰腺炎病人中的应用 J. 肠内肠外营养, 1998, 2(5): 90-93 TPN前后亚油酸变化 C 18 2（umol/L） 刘牧林, 等. Intralipid与Lipofudin在重症胰腺炎病人中的应用 J. 肠内肠外营养, 1998, 2(5): 90-93 day 对照组（n=10）：无脂肪乳剂TPN，营养支持7d 实验组（n=10）：英脱利匹特TPN，营养支持7d P0.05 TPN前后亚麻酸变化 C 18 3（umol/L） 刘牧林, 等. Intralipid与Lipofudin在重症胰腺炎病人中的应用 J. 肠内肠外营养, 1998, 2(5): 90-93 day 对照组（n=10）：无脂肪乳剂TPN，营养支持7d 实验组（n=10）：英脱利匹特TPN，营养支持7d P0.05 TPN前后氮平衡变化 N（g/L） 刘牧林, 等. Intralipid与Lipofudin在重症胰腺炎病人中的应用 J. 肠内肠外营养, 1998, 2(5): 90-93 day 对照组（n=10）：无脂肪乳剂TPN，营养支持7d 实验组（n=10）：英脱利匹特TPN，营养支持7d P0.05 四、Intralipid对胃癌术后机体免疫功能的影响 显著提高术后CD4、CD4/CD8值，提示Intralipid提高了根 治术后胃癌患者的细胞免疫功能 降低蛋白质的分解代谢，减轻患者体重下降 赖大年, 等. 脂肪乳对胃肠癌术后机体免疫功能的影响 J. 中国临床营养杂志, 2000, 8(2): 122-124 Intralipid对术后患者营养状况的影响 术后体重变化 术后氮平衡变化 P0.05 P0.05 （kg） （g/d） 赖大年, 等. 脂肪乳对胃肠癌术后机体免疫功能的影响 J. 中国临床营养杂志, 2000, 8(2): 122-124 对照组（n=16）：常规营养支持 实验组（n=20）：20%Intralipid，250ml/d Intralipid对术后患者细胞免疫功能的影响 术后OKT4（Th）变化 （%） 术后T4/T8（Th/Ts）变 化 赖大年, 等. 脂肪乳对胃肠癌术后机体免疫功能的影响 J. 中国临床营养杂志, 2000, 8(2): 122-124 对照组（n=16）：常规营养支持 实验组（n=20）：20%Intralipid，250ml/d P0.05 P0.05 五、Intralipid对失代偿肝硬化病人的临床应用 明显降低ALT（谷丙转氨酶）和BIL（胆红素） 促进肝细胞再生，维持免疫系统功能 不影响白蛋白、球蛋白的形成和代谢 减少碳水化合物作为单一热源所产生的并发症。 张庆瑜, 等. 失代偿肝硬化病人应用英脱利匹特的安全性分析 J. 天津医药, 1998, 9(26): 529-531 Intralipid显著改善患者ALT （谷丙转氨酶） ALT（mmol/L ） 张庆瑜, 等. 失代偿肝硬化病人应用英脱利匹特的安全性分析 J. 天津医药, 1998, 9(26): 529-531 对照组（n=12）：碳水化合物配制热量 实验组（n=30）：英脱利匹特加碳水化合物供能 P0.05 Intralipid显著改善患者BIL （胆红素） BIL（mmol/L ） 对照组（n=12）：碳水化合物配制热量 实验组（n=30）：英脱利匹特加碳水化合物供能 张庆瑜, 等. 失代偿肝硬化病人应用英脱利匹特的安全性分析 J. 天津医药, 1998, 9(26): 529-531 P0.05 六、Intralipid对重症肝炎患者临床预后的影响 促进TC、HGL-C、Apo-A水平的提高，使TG和TC比例趋于 平衡 有效纠正血脂代谢紊乱，改善血脂水平 使患者体重增加，食欲改善 3个月内生存时间延长 杨光, 等. 英脱利匹特对重症肝炎患者血脂代谢水平与临床预后的影响 J. 中国医师杂志, 2003, 5(12): 1689 Intralipid显著改善患者的营养状况 体 重 增 加 人 数 P0.01 杨光, 等. 英脱利匹特对重症肝炎患者血脂代谢水平与临床预后的影响 J. 中国医师杂志, 2003, 5(12): 1689 对照组（n=47）：保肝对症综合治疗 治疗组（n=50）：英脱利匹特250ml静滴，1次/d，2-4周，保肝对症综合治疗 Intralipid显著改善患者TC （总胆固醇）水平 TC（mmol/L ） 对照组（n=47）：保肝对症综合治疗 治疗组（n=50）：英脱利匹特250ml静滴，1次/d，2-4周，保肝对症综合治疗 杨光, 等. 英脱利匹特对重症肝炎患者血脂代谢水平与临床预后的影响 J. 中国医师杂志, 2003, 5(12): 1689 P0.01 Intralipid显著改善患者 HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）水平 HDL-C（mmol/L ） 对照组（n=47）：保肝对症综合治疗 治疗组（n=50）：英脱利匹特250ml静滴，1次/d，2-4周，保肝对症综合治疗 杨光, 等. 英脱利匹特对重症肝炎患者血脂代谢水平与临床预后的影响 J. 中国医师杂志, 2003, 5(12): 1689 P0.01 Intralipid显著改善患者 Apo-A1（载脂蛋白A1）水平 Apo-A1 （mmol/L ） 对照组（n=47）：保肝对症综合治疗 治疗组（n=50）：英脱利匹特250ml静滴，1次/d，2-4周，保肝对症综合治疗 杨光, 等. 英脱利匹特对重症肝炎患者血脂代谢水平与临床预后的影响 J. 中国医师杂志, 2003, 5(12): 1689 P0.01 Intralipid显著降低患者死亡率 三 个 月 死 亡 人 数 对照组（n=47）：保肝对症综合治疗 治疗组（n=50）：英脱利匹特250ml静滴，1次/d，2-4周，保肝对症综合治疗 杨光, 等. 英脱利匹特对重症肝炎患者血脂代谢水平与临床预后的影响 J. 中国医师杂志, 2003, 5(12): 1689 P0.01 七、英脱利匹特显著改善 慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能 以极少的容量，等渗的形式，提供高效热能，产生的 CO2较少，对于有心衰、呼衰的肺心病患者极为有利 显著改善患者的肺功能 穆海玉, 等. 脂肪乳剂对肺心病营养不良的治疗作用 J. 中国老年杂志, 1998, 18(2): 50-51 英脱利匹特显著改善MVV% （最大通气量） 穆海玉, 等. 脂肪乳剂对肺心病营养不良的治疗作用 J. 中国老年杂志, 1998, 18(2): 50-51 MVV% 常规治疗组（n=30）：肺心病急性加重期的常规治疗 脂肪乳治疗组（n=40）：英脱利匹特静脉点滴，250ml/d，20d P0.01 英脱利匹特显著改善FEV1/FEV % （第1秒用力肺活量） 穆海玉, 等. 脂肪乳剂对肺心病营养不良的治疗作用 J. 中国老年杂志, 1998, 18(2): 50-51 FEV1/FEV % 常规治疗组（n=30）：肺心病急性加重期的常规治疗 脂肪乳治疗组（n=40）：英脱利匹特，静脉点滴，250ml/d，20d，加常规治 P0.05 常规治疗组（n=30）：肺心病急性加重期的常规治疗 脂肪乳治疗组（n=40）：英脱利匹特，静脉点滴，250ml/d，20d，加常规治 穆海玉, 等. 脂肪乳剂对肺心病营养不良的治疗作用 J. 中国老年杂志, 1998, 18(2): 50-51 PCO2（kPa） P0.01 英脱利匹特显著改善PCO2 （动脉血二氧化碳分压） 八、30%英脱利匹特稳定性和疗效 30%Intralipid单位体积所含热量更高，特别适用于高代谢 病人以及对补液量有严格控制的病人1 30%Intralipid有更低的PL/TG（磷脂/甘油三酯）值，能减 少LPX（脂蛋白X）和高脂血症的产生1 30%Intralipid配制的7种TPN液，在室温25下储存24小 时期间，其中脂肪颗粒的直径无明显变化，表明其物理性 状稳定2 1、顾军,李宁, 等. 30%Intralipid临床应用 J. 肠外与肠内营养, 1995, 3(1): 32-34 2、陆维祺,黄德骧, 等. 30%英脱利匹特配制全合一营养液的稳定性和疗效 J. 中国临床营养杂志, 2000, 8(2): 120-121 30%Intralipid更有效减少高脂血症的产生 P0.05 血总胆固醇 （mmol/L） 顾军,李宁, 等. 30%Intralipid临床应用 J. 肠外与肠内营养, 1995, 3(1): 32-34 20%Intralipid组（n=20）：20%Intralipid 500ml, 3d 30%Intralipid组（n=20）：30%Intralipid 350ml, 3d 中/长链脂肪乳剂代谢特点及临床作用 中链甘油三酯（MCT） LCT的重要性在于为肠道外营养提供必需脂肪酸。因此， 另一种机体更易接受的能源部分代替LCT是改进脂肪乳剂 的目的。 人们认为MCT能很好地替代部分LCT，经过仔细研究后， 它已在新一代脂肪乳剂MCT/LCT中应用，这种脂肪乳剂 用MCT替代了50%的LCT。 MCT代谢有以下特点： n容易水解 n细胞内生化反应简单 n直接氧化 n不易成为组织脂肪 n具生酮作用 中链甘油三酯的代谢特点 正常人输注力能MCT后的甘油三酯半衰期是16分钟 ，单纯输注长链脂肪乳后的甘油三酯半衰期是33分 钟，表明使用中/长链脂肪乳后机体能够更快地利用 甘油三酯。 中链脂肪乳的代谢特点 MCT 水解：MCT MCFA 氧化：MCFA 线粒体 氧化 LPL 载脂蛋白 MCFACoA FFA-CoA 氧化 ATP 线粒体 LCT=长链脂肪乳 MCT=中链脂肪乳 LPL=脂蛋白脂酶 LCFA=长链脂肪酸 MCFA=中链脂肪酸 CoA=辅酶A FFA-CoA=脂酰辅酶A CPT=肉毒碱棕榈酰转移酶 LCFA和MCFA进入线粒体代谢途径 CPT 细胞血液 长链和中链脂肪乳剂的比较 LCT MCT 碳链长度 16 24 6 12 能量密度（kcal/g） 9 9 渗透压 等渗 等渗 必需脂肪酸 有 无 肉碱 需要 不需要 氧化代谢率 快 更快 生酮作用 少 多 大量输注 安全 有毒性 MCT/LCT的结构和生化特征 等重量的中链甘油三酯(MCT)/长链甘油三酯(LCT)物理混合 制成的脂肪乳剂称为中/长链脂肪乳剂。 重量和摩尔数： n 1 KG MCT ：1KG LCT = 50 ：50 W/W n MCT分子量比LCT小，故MCT的摩尔数大 = 64 ：36 M/M 力能 中/长链脂肪乳剂(C6-24) 提供必需脂肪酸 氧化供能 快速氧化供能 LCT(C16-C20)50% MCT(C6-C12)50% 力能由50%长链甘油三酯(LCT)和50%中链甘油三酯( MCT)混和而成。 不但提供必需脂肪酸，而且更快速地提供能量。 力能临床应用 外科 1、肝移植（李狱, 等. 消化内科, 2004） 重症 1、严重烧伤（荣新洲, 等. 南方医科大学学报, 2006） 肿瘤 1、胃肠道肿瘤（冯毓灵, 中华实用医学, 2002） 一、力能对肝移植术后肝功能的影响 显著降低ALT、AST、GGT、TBil、Dbil 不增加肝移植早期的负担，促进肝功能恢复，维持 正常物质代谢 力能是较好的肝移植后TPN的能源，促进术后早期 肝功能恢复的作用较为显著 李狱, 等. 肝移植术后早期脂肪乳剂支持治疗对肝移植功能影响的临床研究 J. 消化内科, 2004, 3(6): 388-393 力能对肝移植术后患者ALT （谷丙转氨酶）的影响 ALT（IU/L） 李狱, 等. 肝移植术后早期脂肪乳剂支持治疗对肝移植功能影响的临床研究 J. 消化内科, 2004, 3(6): 388-393 对照组（n=15）：以葡萄糖为单一能源的TPN 力能组（n=15）：以中长链脂肪乳和糖联合供能的TPN 对照组 力能组 力能对肝移植术后患者AST （谷草转氨酶）的影响 AST（IU/L） 李狱, 等. 肝移植术后早期脂肪乳剂支持治疗对肝移植功能影响的临床研究 J. 消化内科, 2004, 3(6): 388-393 对照组（n=15）：以葡萄糖为单一能源的TPN，支持7d 力能组（n=15）：以中长链脂肪乳和糖联合供能的TPN，支持7d 对照组 力能组 力能对肝移植术后患者GGT （谷氨酰转肽酶）的影响 GGT（IU/L） 李狱, 等. 肝移植术后早期脂肪乳剂支持治疗对肝移植功能影响的临床研究 J. 消化内科, 2004, 3(6): 388-393 对照组（n=15）：以葡萄糖为单一能源的TPN，支持7d 力能组（n=15）：以中长链脂肪乳和糖联合供能的TPN，支持7d 对照组 力能组 力能对肝移植术后患者Tbil （总胆红素）的影响 TBil（umol/L） 李狱, 等. 肝移植术后早期脂肪乳剂支持治疗对肝移植功能影响的临床研究 J. 消化内科, 2004, 3(6): 388-393 对照组（n=15）：以葡萄糖为单一能源的TPN，支持7d 力能治疗组（n=15）：以中长链脂肪乳和糖联合供能的TPN，支持7d 对照组 力能组 力能对肝移植术后患者Dbil （直接胆红素）的影响 DBil（umol/L） 李狱, 等. 肝移植术后早期脂肪乳剂支持治疗对肝移植功能影响的临床研究 J. 消化内科, 2004, 3(6): 388-393 对照组（n=15）：以葡萄糖为单一能源的TPN，支持7d 力能治疗组（n=15）：以中长链脂肪乳和糖联合供能的TPN，支持7d 对照组 力能组 二、力能（Lipovnoes） 烧伤病人 减轻低蛋白血症、预防感染创面、促进创面愈合 为机体提供多种不饱和脂肪酸，防止或纠正机体必须脂肪 酸的缺乏，提高机体抗菌活性 血浆总胆固醇和甘油三酯前期保持正常，后期降低，表现 为良好的耐受性 荣新洲, 等. 中链脂肪乳在严重烧伤病人中的“蛋白消耗置换”作用 J. 南方医科大学学报, 2006, 26(4): 500-501 力能在严重烧伤病人中的“蛋白消耗置换”作用 P