高尿酸血症与痛风诊治新进展2014-4_ppt课件

单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *1 高尿酸血症与痛风诊治进展 河北省人民医院风湿免疫科 张风肖 v 尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化物 清除氧自由基及其他活性自由基的作用 比抗坏血酸有更显著的增强红细胞膜脂质抗氧化 抗细胞溶解和凋亡的作用 延迟免疫淋巴细胞和巨噬细胞凋亡，维护机体免延迟免疫淋巴细胞和巨噬细胞凋亡，维护机体免 疫力疫力 v 心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的 v 血尿酸低于120 umol/L可引起免疫功能低下 尿酸的生理作用尿酸的生理作用 高尿酸与生物进化 n保持体液的高尿酸水平是生物进化的表现 人类300 umol/L vs 牛 20 umol/L 生物进化到人和猿的阶段，尿酸酶基因发生突变而完 全失活，导致血尿酸升高 n抗氧化：象Vit C样作为抗氧化剂，减少氧化应激的伤害 可能是人类比其他哺乳动物长寿的原因之一 n升血压：人类从爬行至直立时，血压升高有利于保证脑 部的供血 n刺激神经：尿酸结构与咖啡因和其它神经刺激剂相似， 一定程度上使人类反应更敏捷、智力更高，在生物进化 中使人类更具有生存优势 高尿酸血症（HUA）的定义 n n 正常血尿酸浓度正常血尿酸浓度 男性 150-350 umolL 女性 100-300 umolL n高尿酸血症 男性：416mol/L (7.0mg/dl) 女性：357mol/L(6.0mg/dl) 饱和浓度 痛风(GOUT)的概念 n嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄障碍导致的血尿酸 升高所引起的一组综合征 n无症状高尿酸血症、关节炎（急性或慢性）、痛风 石沉积（结缔组织、肾脏） 、肾病（急性或慢性 ） 古代帝王将相病-现代富贵病 n18世纪：显微镜证实尿酸结石和痛风结节 n欧洲、北美常见病 n二战后日本、台湾 n我国痛风患病率70年代以前较少见 n80年代逐年上升 n90年代直线上升 流行病学流行病学 n近100年来，尿酸水平和高尿酸血症患病率的变化与高血压 、肥胖、糖尿病和肾脏疾病有相似的流行趋势 n n 据估算，目前我国约有据估算，目前我国约有HUAHUA者者1.21.2亿（约占总人口的亿（约占总人口的10%10%）、）、 欧美高尿酸血症患病率为218 n n 8080和和9090年代我国部分地区年代我国部分地区HUAHUA的流行病学数据显示，的流行病学数据显示，1010年期年期 间我国间我国HUAHUA的患病率增加近的患病率增加近1010倍，血尿酸水平也逐渐升高倍，血尿酸水平也逐渐升高 n n 5%-12%5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风的高尿酸血症患者会发展为痛风 n n 高发年龄男性高发年龄男性50-5950-59岁，岁，高峰年龄在50岁左右；女性多发生女性多发生 在绝经后；在绝经后；男性比女性多5-10倍 高尿酸血症患病率变化趋势 （患病率%） 方圻等：中华内科杂志 22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2） 外源性：富含嘌呤或核蛋白的食物 内源性：氨基酸、核苷酸等代谢产物 尿酸的来源-嘌呤核苷酸的分解代谢产物 尿酸的代谢尿酸的代谢 80%20% 每天产生750mg 尿酸池(1200mg) 肠内分解肠内分解200mg/200mg/日日 进入尿酸池 60%参与代谢 （每天排泄约每天排泄约5001000mg5001000mg) 2/3 1/3 凡是影响血尿酸生成和或排泄的 因素均可以导致血尿酸水平增加 高尿酸血症的病因及发病机制高尿酸血症的病因及发病机制 原发性高尿酸血症 10% 生成过多 90% 排泄减少 原发性高尿酸血症 10% 生成过多 90% 排泄减少 高尿酸血症 继发性高尿酸血症 嘌呤合成增多 核酸转换增加 肾脏排泄减少 原发性高尿酸血症 10% 生成过多 90% 排泄减少 原发性尿酸生成过多的原因原发性尿酸生成过多的原因 n n 大部分为多基因遗传突变导致大部分为多基因遗传突变导致酶及代谢缺陷 vv磷酸核糖焦磷酸（磷酸核糖焦磷酸（PRPPPRPP）合成酶亢进）合成酶亢进 X X伴性染色体遗传伴性染色体遗传 vv次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRTHGPRT）缺乏）缺乏 X X伴性染伴性染 色体遗传色体遗传 vvN5,N10N5,N10- -亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) (MTHFR) 基因基因C677T C677T 突变突变 vv 3 3 肾上腺素能受体基因肾上腺素能受体基因Trp64Arg Trp64Arg 突变突变 原发性尿酸排泄减少的原因原发性尿酸排泄减少的原因 vv肾脏尿酸盐转运体系功能异常肾脏尿酸盐转运体系功能异常 vv家族幼年性高尿酸血症肾病家族幼年性高尿酸血症肾病(familial juvenile (familial juvenile hyperuricemichyperuricemic nephropathy , FJHN) nephropathy , FJHN) 常染色体常染色体 显性遗传显性遗传, , 幼年就出现高尿酸血症、痛风性关节幼年就出现高尿酸血症、痛风性关节 炎、由于间质纤维化导致慢性肾功能衰竭等。编炎、由于间质纤维化导致慢性肾功能衰竭等。编 码尿调节素的基因突变可能导致码尿调节素的基因突变可能导致FJHNFJHN。 生成过多 v 细胞过量破坏：溶血、烧伤、外伤、放化疗、过量运动 v 细胞过度增殖：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、红细胞增多症 v 外源性：高嘌呤饮食 过量饮酒 排泄减少 v 肾清除减少：肾衰竭、酮症酸中毒、妊高症、药物、毒素 v 细胞外液减少：脱水、尿崩症 继发性尿酸过多的原因继发性尿酸过多的原因 痛风的发病机制 n血尿酸急剧波动 n血尿酸突然：尿酸结晶在滑液中沉淀尿 酸盐； n血尿酸突然：痛风石溶解，释放出不溶性 针状结晶。 n尿酸盐结晶趋化白细胞，吞噬后释放炎性 因子和水解酶炎症急性发作。 细胞质中的蛋白复合体 功能：转化细胞因子前体 为活性的细胞因子（IL-1b ，IL-18） 目前4种：NLRP1、 NLRP3、AIM2和IPAF 炎症小体（inflammasome） 痛风发作的诱因 n饮食习惯：饮食无度、饥饿、酗酒和高嘌呤饮食 等 n劳累、创伤与手术等 n药物：噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、维生素B12、 环孢菌素A、胰岛素、青霉素、抗痨药等 血尿酸水平 痛风发病率 9.0mg/dl 8.0 % 7.08.9mg/dl 0.5 % 420umol/l n滑液、吞噬细胞内、 痛风结节抽吸物：尿 酸盐结晶阳性 X线检查 n软组织肿胀 n关节软骨缘破坏 n骨质凿蚀样缺损 n骨髓内痛风石沉 积 痛风的ACR诊断标准 n具备以下三项中一项者可以确诊 n关节液有特异性尿酸盐结晶 n痛风石中有尿酸盐结晶 n下述12项临床、实验室、X线表现中的6项 Wallace Sletal.Arthritis Rheuma,1977,20:895-900 临床、实验室、X线表现指标 n1次以上急性关节炎发作 n炎症表现在1日内达高峰 n单关节炎 n关节发红 n第一跖趾关节肿痛 n累及第一跖趾关节的单侧发作 n单侧跗骨关节受累可疑痛风石 n高尿酸血症 nX线，关节内不对称性肿胀 nX线，骨皮质下囊变不伴骨糜烂 n关节液无菌生长 痛风诊断的少见问题 n多关节、症状轻、较慢性的痛风 n关节内找到晶体，但无痛风急性发作 n痛风石，但无急性痛风史（老年女性， 尤其服用利尿剂或NSAIDs者） 治疗的目标 n控制急性痛风性关节炎 n预防急性痛风发作 n纠正高尿酸血症 n防治慢性并发症 目标治疗（T2T）：血尿酸6mg/dl 消除体内尿酸盐结晶 缩小甚至化解痛风石 减少甚至终止痛风发作 防止关节结构改变 十年随访： 秋水仙碱 NSAIDs 皮质激素 IL-1拮抗剂（二线用药） 痛风的急性期治疗 秋水仙碱 初始一次剂量1.2 mg （1.0mg） 1小时后单次附加0.6mg（0.5mg） 12小时后继续使用（最大0.5mg，每日1-2次） 疗程7-10天 糖皮质激素 可采用口服、肌注、静脉或关节内注射 口服泼尼松开始0.5mg/kg，用5-10天，停 药 或：开始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天内 逐渐减量并停药 初始治疗无效： 当初始单药无效（即治疗24小时内疼痛改善 6mg/dl 时，增加到80 mg /日 n轻、中度的肾功受损,不需要减量 n注意检测肝毒性 指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择 n非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别 嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说 ，剂量不需改变 n非布司他40 mg对 80 mg 和120 mg 均有疗效 2011年修订的EULAR指南建议： 2011 recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia. postgraduated medicine. 2011;11,supp II(123): 3-36 2012 ACR痛风诊疗指南 推荐黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇或 非布司他为治疗痛风高尿酸血症的一线药物 非布司他片治疗痛风伴高尿酸血症患者 的有效性及安全性临床试验 n试验目的 非布司他对痛风高尿酸血症患者的有效性及安全性 n试验设计 本试验采用以别嘌醇为阳性对照进行的为多中心、随机、双盲三模拟、平行对 照28周的研究方法 入组509例，其中别嘌醇片组169例，非布司他片40mg组170例，非布司他片80mg 组170例 A组：别嘌醇片组 B组：非布司他片40mg组 C组： 非布司他片80mg组 试验单位 北京协和医院 复旦大学附属华山医院 广州医学院第二附属医院 济南军区总医院 山西医科大学第一医院 陕西省人民医院 上海中医药大学附属龙华医院 浙江大学附属第一医院 中国医科大学第一附属医院 河北省人民医院 等 一般资料 n病例入组情况 本次临床研究在全国17个中心开展，试验计划入组522例，实际入 组522例，其中别嘌醇片组174例，非布司他片40mg组174例，非布司 他片80mg组174例。 病例分布病例数 A组 B组 C组合计 总随机化的病例数174174174522 使用药物的病例数174174174522 未使用药物的病例数0000 完成试验的病例数156151152459 未完成试验的病例数18232263 受试者主动要求退出试验810725 失访38617 由于不良事件退出51410 患者自认为疗效不佳0033 违背试验方案（依从性差）2428 入选及排除标准 入选标准： 1.年龄1865周岁，性别不限。 2.临床确诊为慢性痛风的患者，包括痛风性关节炎或痛风石，且血清尿酸（ sUA）水平480 mol/L（8.0 mg/dl），病程3个月或入选前如使用别嘌醇 或其他降低血清尿酸药品包括丙磺舒片、苯溴马隆片等，应停药十天后复查 血清尿酸值，符合上述标准者方可入组。 3.知情并自愿参加该项研究，由其本人或法定监护人签署知情同意书。 排除标准： 1.急性痛风发作患者； 2.血清肌酐水平1.5倍正常值上限或肌酐清除率50 ml/min/1.73 m2，肝功能（ALT 、AST）1.5倍正常值上限； 3.合并应用茶碱类药物及其它降低尿酸盐药物：咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、含阿司匹林（300 mg/d）等其它水杨酸盐类药物 ，试验前3月内行口服避孕药或激素替代治疗（强的松用量10 mg/d）； 4.合并黄嘌呤代谢异常； 5.严重的心脑血管疾病、内分泌系统疾病、神经精神心理疾病； 6.有酒精或药物滥用史； 7.任何在试验过程中需接受未经批准药物进行治疗者； 8.过敏体质者，对试验药物（非布司他、别嘌醇片）有过敏史或禁忌症者； 9.妊娠期、哺乳期妇女，育龄期妇女未采取有效避孕措施者，或计划于试验期间受孕者，试验前尿HCG检查结果阳性者。 10.入组前3个月内参加过其它药物的临床试验。 三组病例一般资料比较 指标 A 组（169 ） B组（170 ）C组（170 ）组间比较 性 别 男165(97.63%)164(96.47%)166(97.65%)0.8376 女4(2.37%)6(3.53%)4(2.35%) 年龄(岁)MeanSD47.9211.0148.6811.2145.8910.96F=2.87 ，P=0.0574 Min-Max19-6818-6520-65 病程(月)MQ36.0100.048.084.036.072.0H=0.1985，P=0.9055 Min-Max3.0-348.03.0-360.03.0-360.0 本次治疗期间有 无痛风发作 无164(97.04%)161(94.71%)162(95.29%)0.6273 有5(2.96%)9(5.29%)8(4.71%) 发作次数 0164161162H=1.2585 ，P=0.5330 1566 2021 4010 7001 痛风石 无150(88.76%)145(85.29%)145(85.29%)0.5844 有19(11.24%)25(14.71%)25(14.71%) 合并基础疾病 无109(64.50%)122(71.76%)115(67.65%)0.3606 有60(35.50%)48(28.24%)55(32.35%) 过敏史 无158(93.49%)164(96.47%)164(96.47%)0.3390 有11(6.51%)6(3.53%)6(3.53%) 试验前是否服用 别嘌醇或其他降 低血清尿酸药品 否162(95.86%)156(91.76%)159(93.53%)0.3169 是7(4.14%)14(8.24%)11(6.47%) P=0.0087 P0.0001 连续三个月尿酸6mg/dl的病人百分比，非布司他40mg与 80mg疗效均优于别嘌醇300mg(100mg.tid) （FAS） P=0.0043 P0.0001 连续三个月尿酸6mg/dl的病人百分比，非布司他 40mg与80mg疗效均优于别嘌醇300mg （PPS） 三组病人治疗期间痛风发作情况的比较无差异 三组病人治疗前后痛风石数量的比较无差异 安全性评价 不良事件发生率 不良事件发生率别嘌醇片组44.44%，非布司他片40mg组45.03%，非布 司他片80mg组41.52%，三组