抑制剂引领2型糖尿病治疗走出困境的新选择课件

DPP-4抑制剂 引领2型糖尿病治疗走出困境的新选择 内容 肠促胰岛激素和二肽基肽酶-4抑制剂简介 西格列汀全球临床研究 西格列汀亚洲多中心研究 内容 肠促胰岛激素和二肽基肽酶-4抑制剂简介 西格列汀全球临床研究 西格列汀亚洲多中心研究 “Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In cre tin Intestine Secretion Insulin Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565. 什么是Incretin? 正常人群与2型糖尿病人群中的Incretin Effect IR=免疫活性的. Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29：4652. 时间，分钟 IR胰岛素，mU/L nmol/L 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 1806 0 1200 正常人群 （n=8） 2型糖尿病患者 （n=14） 时间，分钟 IR胰岛素，mU/L nmol/L 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 1806 0 120 0 口服葡萄糖负荷静脉注射（IV）葡萄糖 肠促胰岛 激素作用 2型糖尿病患者的 肠促胰岛激素作用减弱. GLP-1和GIP: 两种主要的肠促胰岛激素 由回肠和结肠的L细胞释放 以葡萄糖依赖的方式刺激细 胞释放胰岛素 抑制胃排空 减少食物摄入和降低体重 以葡萄糖依赖的方式抑制细 胞释放胰高血糖素 临床前模型证实其有促进细 胞恢复的作用 由十二指肠的K细胞释放 以葡萄糖依赖的方式刺激细 胞释放胰岛素 轻度抑制胃排空 对胃纳和体重没有明显作用 没有抑制细胞释放胰高血糖 素的作用 临床前模型证实其有促进细 胞恢复的作用 GLP-1 GIP Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18：587606：Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144：51495158. *When corrected for gender and BMI Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307. 2型糖尿病患者 Incretin 水平 Incretin 作用 GLP-1 (p100,000 休眠细胞的脯氨酰肽酶（DPP-7、 DPP II） 100,000 纤维母细胞活化蛋白（seprase） 100,000 脯氨酰内肽酶 100,000 氨基肽酶 P 100,000 西格列汀是一种选择性DPP-4抑制剂，与临床前研究观察到 的 DPP- 8/9 受抑而产生的毒性没有关联 非选择性抑制剂 (DPP-8/9 和 DPP-4) 选择性 DPP-8/9 抑 制剂 西格列汀 高 选择性 DPP -4 抑制剂 T-细胞增殖的研究1 降低增殖 + 2周龄大鼠毒性研究2 脱毛 + 血小板减少 + 贫血 + 脾大 + 死亡 + 犬急性毒性研究2 腹泻血便 + 1. Leiting B et al. Abstract 6-OR. 64th ADA;2004. 2. Lankas GK et al. Diabetes. 2005;54:29882994. 基于Incretin的药物治疗选择 药物类别通用名制造商审批状态 DPP-IV抑制剂 LAF237 MK-0431 BMS477118 Vildagliptin Sitagliptin Saxagliptin Novartis Merck BMS 欧盟批准 FDA 和欧盟批准 FDA 和欧盟批准 GLP-1模拟物 Exendin-4 GLP-1类似物 NN2211 Exenatide Liraglutide Amylin/Lilly Novo Nordisk FDA批准 欧盟批准 捷诺维(西格列汀)概述 西格列汀是高选择性DPP-4抑制剂，用于治疗2型 糖尿病，于2006年10月获FDA批准上市，2007年 3月获欧盟批准上市，目前已在全球超过80个国家 和地区获批，全球超过1700万张处方 捷诺维（西格列汀）的作用机制 GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. X 捷诺维（ DPP-4 抑制 剂） 在捷诺维的作用下活性的肠促胰岛激素浓度升高， 从而增加了这些激素的作用强度并延长了它们的作用时间。. 摄取食物 细胞细胞 释放激活的 肠促胰岛激素 GLP-1和GIPa 胰腺 葡萄糖依赖性 胰岛素 （GLP-1和GIP） 周围组织 摄取葡萄糖 葡萄糖依赖性 胰高血糖素 （GLP-1） 胃肠道 DPP-4 失活的 GIP 失活的 GLP-1 a肠道全天都在释放肠促胰岛激素GLP-1和GIP： 它们的释放水平在进餐后反应性升高。 肝糖原 输出 空腹和餐后 的血糖水平 细胞细胞 Brubaker PL，Drucker DJ Endocrinology 2004;145：26532659：Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3：365372： Buse JB et al. In：Williams Textbook of Endocrinology,11th ed. Philadelphia：Saunders：2008：13291389. 内容 肠促胰岛激素和二肽基肽酶-4抑制剂简介 西格列汀全球临床研究 西格列汀亚洲多中心研究 西格列汀III期临床研究汇总 l单药治疗 18周安慰剂对照研究 24周安慰剂对照研究 12周日本人群安慰剂对照研究 l与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 24周与二甲双胍联合治疗研究 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究 24周与吡格列酮联合治疗研究 l三联治疗 52周与磺脲或磺脲加二甲双胍联合治疗 l起始联合治疗 二甲双胍和西格列汀对肠促胰岛激素的作用 52周数据二甲双胍/西格列汀起始联合治疗 西格列汀III期临临床研究 单药治疗 1. 18周安慰剂对照研究 2. 24周安慰剂对照研究 3. 12周日本患者安慰剂对照研究 Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:25642571 Adapted from American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637 Adapted from Nonaka et al. Poster presented at the 66th Scientific Sessions, American Diabetes Association, Washington, DC, June 913, 2006. 7.4 7.6 8.0 8.4 安慰剂 (n=244) 西格列汀 100 mg (n=229) 24-周研究 06121824 -0.79% (P15.0 mmol/L 13.3 mmol/L 11.1 mmol/L 筛选 导入 患者分布 筛选: N=1384 随机化: n=530 入选 FAS分析 n=339 完成者 n=306 入选 FAS分析 n=169 完成者 n=133 安慰剂 n=178 (APaT 人群) 西格列汀 100 mg qd n=352 (APaT 人群) 排除: n=854 APaT=所有治疗患者; FAS=全分析集. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 基线特征 西格列汀 100 mg qd n=352 安慰剂 n=178 平均年龄, 岁50.950.9 女性, n (%)152 (43)72 (40) 民族/种族, n (%) 中国163 (46)82 (46) 印度127 (36)63 (35) 韩国62 (18)33 (19) 平均HbA1c, %8.78.8 平均体重, kg66.866.6 平均BMI, kg/m225.124.9 平均FPG, mmol/L10.510.6 糖尿病平均持续时间, 年 2.11.9 未曾接受AHAs治疗者, n (%)132 (38)58 (33) FPG=空腹血糖; AHA=降糖药; BMI=体重指数; qd=每日一次. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. HbA1c较基线的改变 (FAS 人群) 9.2 9.0 8.8 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 061218 时间（周） HbA1c的改变，均数SE， % FAS=全分析集; qd=每日一次; SE=标准误. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 西格列汀 100 mg qd (n=339) 安慰剂 (n=169) 与安慰剂相比，LSM HbA1c较基线改变，按基 线HbA1c分层， (FAS人群) FAS=全分析集; LSM=最小二乘均数. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 1.0 (1.2 to 0.8) 1.4 (2.0 to 0.7) 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 总队列 基线HbA1c= 8.7% (n=339) 亚组 基线HbA1c 10% (n=72) 减去安慰剂后 HbA1c LSM 改变， % 西格列汀 100 mg qd FPG较基线的改变 (FAS人群) 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 061218 时间（周） 均数 SE，FPG的改变，mmol/L 西格列汀 100 mg qd (n=339) 安慰剂 (n=169) FAS=全分析集; FPG=空腹血糖; qd=每日一次; SE=标准误. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 2小时PPG较基线的改变 (FAS人群) FAS=全分析集; LSM=最小二乘均数; PPG=空腹血糖; qd=每日一次; SE=标准误. 2小时PPG 减去安慰剂后的LSM差异: 3.1 mg/dL, P0.9%。 大部分AE认为是轻度且非药物相关的。 预先确定的胃肠AE, n (%)西格列汀 100 mg qd n=352 安慰剂 n=178 腹痛 3 (0.9)0 (0) 恶心0 (0)0 (0) 呕吐0 (0)0 (0) 腹泻0 (0)0 (0) AE=不良事件; APaT=全部治疗人群; qd=每日一次. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 结论 相比安慰剂，18周的西格列汀治疗可获得 较低的HbA1c，FPG和2小时PPG水平 -b细胞功能改善 西格列汀在中国、印度和韩国患者中良好耐受，而且相 比安慰剂，在体重改变或AE发生率（包括低血糖）方 面，未见任何有意义的差异。 AE=不良事件; FPG=空腹血糖; PPG=餐后血糖. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 总结 肠促胰岛