医学课件影响血液和造血器官的药物

影响血液和造血器官的药物 Drugs acting on the blood and the blood-forming organs u 运输功能 u 缓冲功能 u 吸收热量 u 生理性止血和防御功能 血液在内环境稳态中的作用血液在内环境稳态中的作用 血管损伤 暴露血管内皮下胶原 血小板激活 （粘附、聚集、释放） 血小板止血栓 血凝块形成 血管收缩 凝血系统 激活 纤维蛋白 形成 （一） 凝血因子(blood clotting factor) 定义：血浆与组织中直接参与血液凝 固的物质。 种类：13种（其中F VI是F Va，实为 12种)。 因子因子 a Va、Ca2+ 凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 催化作用催化作用 变化的方向变化的方向 磷脂表面阶段磷脂表面阶段 血纤维形成血纤维形成 CaCa2+ 2+ PF3 PF3 CaCa2+ 2+ a a aa a a PF3 PF3 CaCa2+ 2+ aa S KS KPKPK HMWKHMWK CaCa2+ 2+ aa aaaa aa aa CaCa2+ 2+ a a aa 表面激活表面激活 内凝系统 外凝系统 （传统通路） （选择通路） 血液凝固机制 凝血旁路 常 用 药 物 抗凝血药 抗血小板药 纤维蛋白溶解药 促凝血药 作用于造血系统的药物 血容量扩充药 1916年，Mclean首次发现了具有抗凝血活性的物质肝素 ，使药物抗凝取得了历史性的进展； 20世纪30年代，纤维蛋白溶解药开始应用，在急性心肌梗死 、脑梗死等血栓性疾病的治疗中发挥重要作用； 随着对血小板对血栓形成的深入认识，抗血小板药物逐渐成 为研究的热点，进一步拓展了抗凝药物及抗凝机制的研究; 抗贫血药铁剂的应用始于16世纪； 1925年发现维生素B12能治愈恶性贫血； 上世纪70年代，基于基因工程的造血生长因子开始用于临床 ，治疗各种原因引起的血细胞数量减少和（或）功能的降低， 开创了药物治疗血液和造血器官疾病的新纪元。 抗凝血药是一类通过干扰机体生理性凝 血过程而阻止血液凝固的药物，临床主要用 于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓进一 步发展。 肝 素 香豆素类 枸 橼 酸 钠 Heparin因最初得自肝脏，故名肝素,存在于哺乳 动物的许多脏器中，但以肺和肠粘膜的含量最高。 药用heparin多自猪肠粘膜和猪、牛肺脏中提得 。平均相对分子质量约12 103 。强酸性，带有大量 负电荷且与其抗凝作用有关。 肝素（heparin） 1.抗凝作用 特点：迅速、强大，体内、体外均有效。 Heparin的生物活性主要取决于血浆蛋白酶抑制 剂抗凝血酶（AT）。 高剂量的Heparin也抑制血小板聚集，这可能是 抑制凝血酶后的继发性结果（凝血酶可促进血小板聚 集）。 药理作用 2.抗动脉粥样硬化作用 通过以下几方面实现： (1) 降血脂 (2) 保护动脉内皮 (3) 抗平滑肌细胞增殖 (3)3.抗炎作用 Heparin对炎症反应有抑制作用，能抑制白细胞游走、趋化及粘 附，中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等 。 Heparin是高极性、大分子物质，不易通过生物 膜，故口服和直肠给药均无效。 临床多采用静脉给药的方式。 本药不通过胸膜、腹膜、胎盘及乳汁。 体内过程 1主要用于防治血栓栓塞性疾病 2用于心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外 周静脉术后血栓的防治 3治疗早期弥散性血管内凝血（DIC）：早 期应用肝素治疗，可防止因纤维蛋白和凝血因子的 消耗引起继发性出血。 4体外抗凝：如血液透析、心导管检查、心 血管手术等。 临床应用 1出血 是heparin最常见的不良反应，发生率为 5%10%。表现为各种粘膜出血、关节腔积血和伤口 出血等。 防治：适当控制剂量及严密监测患者的凝血时间 或部分凝血活素时间。 如出血严重，可缓慢静脉注射特效解毒剂硫酸鱼 精蛋白（protamine sulphate, 一种强碱性蛋白质）注射 液急救，1.0mg 1.5mg的protamine sulphate可使100u 的heparin失活，但每次剂量不可超过50mg。 不良反应 2血小板减少症 发生率5%6%，多发生于用药 后14天，且多为一过性，一般程度较轻，不需停药即 可恢复。 3其他 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜 炎和发热等。长期应用heparin可引起脱发、骨质疏松 和骨折等。 禁用于：heparin过敏者、出血素质（血友病、血 小板功能不全和血小板减少症、紫癜）、严重高血压 、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出 血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产及产后、内脏肿 瘤、外伤及术后等患者。 LMWH是20世纪70年代发展起来的一种新型抗 凝血药物，平均相对分子质量(12) 103 。 目前临床常用的LMWH制剂有： 依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin） 弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin） 洛莫肝素（lomoparin）等。 与普通肝素的比较？ 低分子质量肝素（low molecular weight heparins LMWH） 华法林（warfarin，苄丙酮香豆素） 双香豆素（dicoumarol） 醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝） 均具有4-羟基香豆素的基本结构，口服有效 ，故又称口服抗凝血药。 仅体内有效 香豆素类药 本类药物是维生素K的拮抗剂。本类药物 能抑制肝脏的维生素K环氧还原酶，阻止维生 素K的环氧型向氢醌型的转变，从而抑制肝脏 凝血因子、的活化。 作用及机制 本药与heparin 相似，主要用于防治血栓栓 塞性疾病，如静脉血栓栓塞，外周动脉血栓栓 塞，肺栓塞，心房纤颤伴附壁血栓和冠脉闭塞 等。 优点是口服有效，作用时间较长。 缺点是显效慢，作用过于持久，不易控制 。对需快速抗凝者则应先用heparin发挥治疗作 用后再用香豆素类药物维持疗效。 临床应用 n 过量易致自发性出血，发生率为9%10%，可累 及机体的所有脏器，最严重者为颅内出血。 n 应严密观察。轻度出血者减量或停药可以缓解， 中度或重度出血者，应给予维生素K1治疗，维生素K3 对香豆素类过量导致的出血无效。同时输注新鲜血、 血浆或凝血酶原复合物可以迅速恢复凝血因子的功能 。 不良反应 nWarfarin能通过胎盘屏障，影响胎 儿骨骼正常发育。口服抗凝药易致 胎儿畸形。 n 此类药物禁忌证同heparin。 Sodium citrate为体外抗凝药，其酸根与Ca2+ 可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度 降低，故有抗凝作用。 仅用于体外抗凝，如输血时每100 mL全血中 加入2.5% sodium citrate 10 mL可使血液不凝固。 枸橼酸钠（sodium citrate） 本类药是用于治疗因凝血因子缺乏、 血小板减少或纤溶功能过强等所致凝血功 能障碍的一类药物。按其作用机制可分为 促进凝血因子活性的药物，凝血因子制剂 和抗纤溶药等。 促凝血药 维生素K 凝血因子制剂 血浆 抗血友病球蛋白 凝血酶 凝血酶原复合物 纤维蛋白溶解抑制剂 植物性食物如苜蓿中所含的是vitamin K1（phytomenadione) 肠道细菌所产生者为vitamin K2（menaquincne） 亚硫酸氢钠甲萘醌称为vitamin K3（menadione sodium bisulfite） 甲萘氢醌为vitamin K4（menadil） 后二者是人工合成品，具水溶性，不需胆汁协助吸收。前二 者是脂溶性的，需胆汁协助吸收。 维生素K（vitamin K） Vitamin K的主要作用是参与肝脏合成凝血因子 、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。 Vitamin K促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端 谷氨酸残基的-羧化作用，从而使这些因子具有活性 ，可与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂 结合，使血液凝固正常进行。 作用及机制 Vitamin K主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢 性腹泻、早产儿及新生儿出血等患者，香豆素类 和水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而 引起的出血者，也可用于预防长期应用广谱抗菌 药物继发性vitamin K缺乏症。 对先天性或严重肝病所致的低凝血酶原血症 无效。 临床应用 Vitamin K1不良反应最少，但静脉注射速度过 快时，可产生面部潮红、呼吸困难、血压下降，甚 至发生虚脱，故一般以肌内注射为宜。 Vitamin K3、Vitamin K4常致胃肠道反应，引 起恶心、呕吐等。较大剂量vitamin K3可致新生儿 、早产儿溶血性贫血，高胆红素血症及黄疸。对红 细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的特异质 患者也可诱发急性溶血性贫血。 肝功能不良者慎用，或选用vitaminK1而不用 vitamin K3。 不良反应 凝血因子制剂 是从健康人或动物血液中 提取，分离、纯化、冻干而制得的含有各种凝 血因子的制剂，主要用于凝血因子缺乏时的替 代或补充疗法。 血浆中凝血因子缺乏可致出血。在遗传性 出血性疾病中，较常见的有血友病A（缺乏因 子）、血友病B（缺乏因子）和血友病C （缺乏因子），浓缩的血浆制剂可以治疗这 些疾病。 凝血因子制剂 Human plasma为人新鲜血浆低压干燥制 剂，含有全部凝血因子，适用于治疗多种凝 血机制障碍。每瓶200 mL，含200 U。成人一 次静脉滴注200 400 mL。 血浆（human plasma） 由新鲜冰冻健康人血浆或新鲜血浆制得，主要成 分为凝血因子。经活化后的凝血因子a是加速凝 血因子a生成的辅因子，能在血小板磷脂表面参与 促使凝血酶原向凝血酶转化的过程。 临床主要用于血友病A（先天性凝血酶原缺乏 症）的治疗，也可用于严重肝病、DIC和系统性红斑 狼疮等引起的获得性凝血因子缺乏症。 本药滴注过快可引起头痛、眩晕、发热、荨麻疹 、发绀、呼吸困难等症状。应予以注意 抗血友病球蛋白 globulin antihemophilia，因子 Thrombin是从牛、兔、猪血提取、精制而成的 凝血酶无菌制剂。可直接作用于血液中纤维蛋白原 ，使其转变为纤维蛋白，发挥止血作用。此外，还 有促进上皮细胞的有丝分裂而加速创伤愈合的作用 。 用于止血困难的小血管、毛细血管以及实质性 脏器的出血，也用于外伤、手术、口腔、泌尿道以 及消化道等部位的止血，还可缩短穿刺部位出血的 时间。局部止血时，用灭菌生理盐水溶解成501000 U/mL溶液喷雾或敷于创面，切忌进入血管内。因其 具有抗原性，可产生过敏反应。 凝血酶（thrombin） 本类药是由健康人静脉血分离和浓缩制得的含有凝 血因子、的混合制剂。 临床上用于补充凝血因子的缺乏，促进血液凝固 。也用于治疗血友病B（先天性因子缺乏）及严重肝 脏疾病、口服抗凝血药过量和维生素K依赖性凝血因 子缺乏等引起的出血，也可用于预防。 凝血酶原复合物 prothrombin complex，因子、 抗血小板药 是指能抑制血小板粘附、 聚集以及释放等功能，防止血栓的形成，用 于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞 性疾病的药物。 抗血小板药 血管受损 血管收缩 胶原、微纤维 血小板粘附 血小板分泌 凝血酶 （ADP、TXA2、PAF、IP3 ） 限制血流 血小板聚集成止血栓 纤维蛋白形成 生理性止血过程 血管期 细胞期 血浆期 初步止血 加固止血 阿司匹林 利多格雷 依前列醇 双嘧达莫 噻氯匹定 阿加曲斑 水蛭素 纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维蛋白 溶酶原（plasminogen，又称纤溶酶原）转变为纤维 蛋白溶酶（plasmin，又称纤溶酶），后者迅速水解 纤维蛋白和纤维蛋白原，导致血栓溶解，故又称血栓 溶解药（thrombolytics）。 纤维蛋白溶解药（fibrinolytics） 凝血抗凝血 1.内源性凝血系统 （因子激活开始） 2.外源性凝血系统 （TF因子激活开始） 3.旁路途径 1.完整的血管内皮； 2.血流速度相对较快； 3.单核吞噬系统作用； 4.生理性抗凝物质； 5.纤溶系统。 链 激 酶 尿 激 酶 阿 尼 普 酶 重 组 葡 激 酶 组 织 型 纤 溶 酶 原 激 活 剂 氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid， PAMBA） 氨甲环酸（tranexamin acid , AMCHA） 纤维蛋白溶解抑制剂 正常机体循环中的血细胞寿命比较短 暂，需要造血系统不断生成新的血细胞进 入循环，以维持机体的正常功能。 抗贫血药 造血过程需要一些必需物质如铁、铜及 维生素（包括叶酸、维生素B12、维生素C 、维生素B6、维生素B2）等。 同时，造血过程的调节也是一个复杂 的过程，涉及造血微环境、细胞间的相互 影响、造血生长因子及淋巴生长因子的影 响。 铁制剂 叶酸类 维生素B12 促红细胞生成素 促白细胞生成药 常用的口服铁剂 硫酸亚铁（ferrous sulfate） 枸橼酸铁铵（ferric ammonium citrate） 富马酸亚铁（ferrous fumarate） 注射铁剂 右旋糖酐铁（iron dextran） 山梨醇铁（iron sorbitex） 【药理作用及机制】 正常成年男子体内铁的总量约为46 mg/kg，女 子约为35mg/kg。对铁的需要量可因不同年龄和生 理状态而有所差别。 铁有两个来源，一为内源性铁,另一是外源性铁 ，即从食物中获得的铁。 各种原因造成机体铁缺乏时均可影响血红蛋白 的合成而导致贫血，铁剂可起到补铁的作用。 铁制剂用于治疗缺铁性贫血，用药后一般症状 迅速改善。血红蛋白约48周接近正常。但体内贮存 铁量恢复正常值需要较长时间，故重度贫血患者最 好连用数月。 【临床应用】 胃肠道刺激症状 注射用铁剂可引起局部刺激及皮肤潮红，发热、 荨麻疹等过敏反应。严重者可发生心悸、血压下降等 。 小儿误服铁剂1 g以上可发生急性中毒，表现为急 性循环衰竭、休克、胃粘膜凝固性坏死。可应用去铁 胺（deferoxamine）灌胃或肌内注射以结合残存的铁 进行急救。 【不良反应】 叶酸（folic acid）由蝶啶核、对氨苯 甲酸及谷氨酸三部分组成，广泛存在于动 、植物中，尤以酵母、肝及绿叶蔬菜中含 量较多，人体必须从食物中获得folic acid 。 叶酸（folic acid） Folic acid不耐热，食物烹调后可损 失50%以上。成人每日摄入200g、妊娠及 哺乳妇女每日摄入300400gfolic acid， 即可满足生理需要。 Folic acid为机体细胞生长和分裂所必须的物质， 缺乏时可致巨幼红细胞性贫血。 Folic acid缺乏的主要原因是：需要量增加，如妊娠、婴 儿期及溶血性贫血；营养不良、偏食、饮酒；应用叶酸对 抗药甲氨喋呤、甲氧苄氨嘧啶等；吸收不良、胃和小肠切除 、胃肠功能紊乱等。 【药理作用与机制】 80%以N5-甲基四氢叶酸的形式储存。N5-甲基四 氢叶酸需经N5-甲基四氢叶酸转甲基酶作用转化为四 氢叶酸才能发挥作用，维生素B12是此酶的辅酶，故 当维生素B12缺乏时，可使四氢叶酸合成受阻。 【体内过程】 Folic acid可用于各种原因所致的巨幼红细胞性 贫血。治疗时，以folic acid为主，辅以维生素B12。 Folic acid对抗药甲氨蝶呤、乙氨嘧啶等引起的 巨幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶受抑制，四 氢叶酸的生成障碍，故需用甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。 对维生素B12缺乏导致的“恶性贫血”，folic acid仅 能纠正异常血象，不能改善神经损害症状。故治疗 时应以维生素B12为主，folic acid为辅。 Folic acid对缺铁性贫血无效。 【临床应用】 Vitamin B12 是一类含钴的水溶性B族维生素。 一般指氰钴胺（cyanocobalamin），还有羟钴胺、硝 钴胺、氯钴胺等，作用相同。药用vitamin B12为氰钴 胺和羟钴胺。在体内具有辅酶活性的维生素B12为甲 基钴胺和5-脱氧腺苷钴胺。 正常人每日需vitaminB12仅12g，但必须从外界 摄取。主要来源于动物性食品如肝、肾、心脏及乳、 蛋类食品。妊娠