抗凝治疗的合并症ppt课件

抗凝治疗的合并症 维生素K拮抗剂 香豆素类（华法林） 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂 外源性维生素外源性维生素K K 维生素维生素K(K(醌醌) ) 维生素维生素K K还原酶还原酶 还原型维生素还原型维生素K(K(氢醌氢醌) ) 维生素维生素K K依赖型依赖型 羧化酶羧化酶 无活性酶原无活性酶原羧化酶原羧化酶原 ( (因子因子II II、VIIVII、IXIX、X)X) ( (蛋白蛋白C C、蛋白、蛋白S)S) 维生素维生素K K环氧化物环氧化物 维生素维生素K K环氧化物还原酶环氧化物还原酶 复合物复合物(VKOR)(VKOR) 华法林华法林 华法林华法林 维生素维生素K K 代谢及代谢及 华法林作用途径华法林作用途径 凝血、抗凝、纤溶系统的平衡 华法林的优点与不足 优点 不足 有效（当INR最佳时） 初始一过性高凝 无HIT风险 需进行抗凝效果监测 起效缓慢 药代动力学不明确 治疗窗 狭窄 与食物药物相互作用多 出血并发症高 维生素K依赖因子半衰期 II 72 h VII 6 h IX 24 h X 48 h PC 12 h PS 24 h 华法林高凝并发症 口服华法林需待循 环中有功能的维生素K 依赖性凝血因子被耗 竭，药物才显效。 开始起效：25h 达峰时间：36-72h 维持时间：45d 华法林高凝合并症 抗凝蛋白（蛋白C和蛋白S）受抑制早于凝血因子 凝血因子充分受抑制前，体内一过性高凝倾向 华法林高凝合并症 坏疽：常累及皮肤、软组织及肌肉，偶有致死性坏疽。 90病例为妇女，常发生在服药210天后。 静脉血栓形成 预防 应与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至INR达目 标值（至少57日）。 华法林皮肤坏死 华法林出血合并症 出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原因大多为 药物过量 紫色趾甲综合征发生在华法林治疗38周后，趾甲发黑或 浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。可能由 于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，导致栓塞 。 华法林出血合并症 预防 监测与调控INR 处理 轻度出血：单纯停药 INR明显延长、严重出血： 停药 补充凝血因子（PCC、FFP） 中和华法林（VK） 对维生素K纠正华法林过量的评价 仍需长期口服抗凝者尽量不用。 给药剂量和途径： 静脉给药：纠正较快，一般0.51mg已足够，且可避 免恢复使用华法林时出现一过性耐药。 口服：12.5 mg，一般不发生过度纠正，且无过敏 和皮肤反应。 皮下注射：效果相对较差，比静注更易发生过度纠 正。 华法林药代动力学特点： 药代动力学个体间差异大：欧亚人种间基因差异 治疗窗窄：略微剂量不足致血栓复发，剂量偏大致出血 华法林耐药华法林耐药 VKORVKOR复合物基因突变，使其不受华法林抑制复合物基因突变，使其不受华法林抑制 ，如复合物中的谷胱甘肽，如复合物中的谷胱甘肽-S-S-转移酶基因突变转移酶基因突变 ，导致谷胱甘肽，导致谷胱甘肽-S-S-转移酶活性降低。转移酶活性降低。 肝脏过度表达肝脏过度表达calumenincalumenin，抵御华法林的作用。，抵御华法林的作用。 遗传性遗传性 处理 增大剂量：每日9-12mg，甚至更高剂量 换用其他抗凝药：肝素类，或口服直接凝血 因子抑制剂 外源性维生素外源性维生素K K 维生素维生素K(K(醌醌) ) 维生素维生素K K还原酶还原酶 还原型维生素还原型维生素K(K(氢醌氢醌) ) 维生素维生素K K依赖型依赖型 羧化酶羧化酶 无活性酶原无活性酶原羧化酶原羧化酶原 ( (因子因子II II、VIIVII、IXIX、X)X) ( (蛋白蛋白C C、蛋白、蛋白S)S) 维生素维生素K K环氧化物环氧化物 维生素维生素K K环氧化物还原酶环氧化物还原酶 复合物复合物(VKOR)(VKOR) 华法林华法林 华法林华法林 维生素维生素KK代谢及代谢及 华法林作用途径华法林作用途径 外源性维生素外源性维生素K K 维生素维生素K(K(醌醌) ) 维生素维生素K K还原酶还原酶 还原型维生素还原型维生素K(K(氢醌氢醌) ) 维生素维生素K K依赖型依赖型 羧化酶羧化酶 无活性酶原无活性酶原羧化酶原羧化酶原 ( (因子因子II II、VIIVII、IXIX、X)X) ( (蛋白蛋白C C、蛋白、蛋白S)S) 维生素维生素K K环氧化物环氧化物 突变型维生素突变型维生素K K环氧化物环氧化物 还原酶复合物还原酶复合物(VKOR)(VKOR) 华法林华法林 华法林耐药华法林耐药 华法林耐药华法林耐药 获得性获得性 患者未服药患者未服药 外源性维生素外源性维生素KK摄入增多摄入增多 肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达改变，肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达改变， 如：在鼠类如：在鼠类CYP3A2 mRNACYP3A2 mRNA表达改变。表达改变。 药物相互作用药物相互作用 某些疾病，如某些疾病，如肿瘤、抗磷脂综合征。 华法林不足：相互作用多 合并用药 食物 不同批号的药物 影响华法林代谢的药物 与华法林竞争与白蛋白结合的药物 阿司匹林、保泰松、水 合氯醛、磺胺等，游离华法林，抗凝 促进华法林与受体结合的药物 甲状腺素、同化激素、苯乙 双胍等，抗凝 CYPP450酶诱导剂 利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥 、酒精等，华法林代谢，抗凝 CYPP450酶抑制剂 氯霉素、红霉素、唑类抗真菌药、CsA、 他莫昔芬、别嘌醇、多种镇静和抗抑郁药等， 华法林代谢，抗凝 影响华法林代谢的药物 抑制华法林吸收 有些调脂药、肠内营养剂 (蛋白 成分与华法林结合，降低生物利用度) 原因不明 硫唑嘌呤 (华法林剂量需增加34倍)、 柳氮磺胺吡啶 (增强华法林抗凝作用) 每增减一种药物或改变现用药物的剂量均 需复核INR 华法林耐药华法林耐药 外源性维生素外源性维生素K K摄入增多摄入增多 配方奶粉：维生素K1一般在2050微克/100克奶 粉； 维生素营养药：善存 (20微克/片)；维他利匹 特 (150微克/10毫升)； 肠内营养：维生素K1含量一般在2050微克/100 克干粉。 一次补充维生素K 500微克以上可明显中和华法林的 抗凝作用。 每日小量给予也会影响华法林的抗凝作用，应注意 追查INR。 妊娠服用华法林的并发症 华法林胚胎病(胎儿华法林综合征) 妊娠早期（612周）易发生，发生率可达6.4%。 临床表现：胎儿畸形，特征性异常（鼻发育不良 和/或骨骺点状钙化），可发生颅内出血。 意外妊娠：立即停用华法林，改用治疗量的普通 肝素或LMWHs。 计划妊娠：受孕前或确定妊娠后改用治疗量的普 通肝素或LMWHs。 维生素K拮抗剂 香豆素类（华法林） 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂 Xa 戊糖序列 LMWH AT 普通肝素 AT 戊糖序列 IIa N Engl J Med 337:688-698,1997 普通肝素的优点与不足 优点： 缺点： 起效迅速 注射或输注 价格低 个体差异大，治疗窗窄 有HIT风险 需要监测血小板 需要监测凝血 LMWH的优点与不足 优点： 不足： 有效、安全 注射 快速起效 有HIT风险 可预期，治疗窗宽广 不同的给药剂量 无需监测凝血功能 磺达肝癸钠（磺达肝素）的优点与不足 优点： = 不足： 无确切的HIT风险 注射 起效迅速 可能增加大出血风险 不需进行凝血功能监测 肝素类的主要不良反应肝素类的主要不良反应 (1)(1)出血出血 为最常见副作用，主要因药物过量所致。为最常见副作用，主要因药物过量所致。 监测监测APTT/APTT/FXaFXa；鱼精蛋白中和。；鱼精蛋白中和。 (2) (2) 过敏反应过敏反应 偶见发热、荨麻疹、哮喘、结膜炎、鼻炎偶见发热、荨麻疹、哮喘、结膜炎、鼻炎 、头痛、恶心、呕吐。过敏性血管反应或休克少见。、头痛、恶心、呕吐。过敏性血管反应或休克少见。 (3) (3) 长期应用可致脱发、骨质疏松及自发性骨折。长期应用可致脱发、骨质疏松及自发性骨折。 长期用药适时过渡到口服抗凝长期用药适时过渡到口服抗凝。 (4) (4) 血小板减少（血小板减少（HITHIT）。）。 局部皮下注射普通肝素导致的皮肤坏死 任何类型肝素，无论何种给药途径和剂量，都可诱发HIT UFH（13%）LMWH（0.2%）磺达肝癸钠 外科内科孕妇/新生儿 女性男性 与年龄无关 肝素诱导性血小板减少症（HIT） I型：非免疫机制导致的血小板体外聚集，较常见， 通常发生于肝素使用后1-3d，PLT仅轻度下降，无 出血及血栓等并发症，可自行恢复。 II型：免疫机制导致，通常发生于肝素使用后的5- 14d，PLT降低50%，常见血栓并发症。发生率1- 3% 患者人群HIT发发生率（% ） 术术后患者 预防剂量普通肝素15 治疗剂量普通肝素15 肝素冲管0.11 LMWH（预防或治疗剂量）0.11 心脏术后患者1-3 内科患者 肿瘤1 预防或治疗剂量普通肝素0.11 预防或治疗剂量LMWH0.6 ICU患者0.4 肝素冲管50%或PLT最低值 20109/L 30%-50%或PLT最低值 1019109/L 14d；或1d（近30- 100d内有肝素应用史 ） 4d且无近期肝素应 用史 血栓形成或其它后遗遗 症 新发血栓形成（确诊 ）；肝素注射部位皮 肤坏死；静脉肝素注 射后出现急性全身反 应 进展性或复发性血栓 形成；非坏死性皮肤 损害（红斑）；可疑 血栓形成（未证实 ） 无血栓形成 其他原因所致的血小 板减少 无明显原因有可能的原因有明确的原因 临床可能性评分：高可能性（68分）；中可能性（45分）；低可能性（03分） 功能检测: 血小板活化试验抗原检测：免疫学方法 酶联免疫吸附试验（EIA） ； 液相EIA； 微粒免疫凝胶法； 血清素释放试验（SRA，洗涤 血小板）； 肝素诱导的血小板聚集试验（ HIPA，洗涤血小板）； 血小板聚集试验（PAT，枸橼 酸钠抗凝的富血小板血浆 ）； 血小板微颗粒（流式细胞仪） HIT诊断：实验室检测 如何诊断HIT？ HIT诊断 临床可能性评估（4Ts评分 ） 可能性大 （4分） 可能性小 （1%的患者，推荐在肝素使用后的 d4d14内每23d进行PLT计数的监测（或直至肝素 停用） HIT发生风险1%的患者，不推荐常规进行PLT计数的 监测 采自协和医院资料 采自北京协和医院资料 HIT的预防 避免滥用肝素 避免使用牛UFH 尽量使用LMWH/戊糖肝素 减少肝素累积使用量 需长期抗凝者宜适时过渡到华法林 采自北京协和医院资料 香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用 大多有诱发HIT的风险 非口服给药 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强 凝血因子直接抑制剂 香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂 与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比 不依赖体内的抗凝血酶 无诱发HIT的风险 单一因子靶向性抗凝活性 凝血酶直接抑制剂 因子Xa直接抑制剂 达比加群 - 直接IIa抑制剂 达比加群 Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白纤维蛋白原 利伐沙班（Rivaroxaban) 直接Xa因子抑制剂：不依赖AT 利伐沙班 Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白纤维蛋白原 第一个直接FXa抑制剂 抑制游离的和与纤维蛋白 结合的FXa 口服，一日一次 快速起效（24h达峰） 固定剂量 无需监测 不受食物影响 口服给药便于长期使用，患者依从性好 与食物和药物间 无相互作用 提高安全性，降低监测必要性或频度 固定剂量增宽适用人群，降低药物过量风险 作用机制明确 可预期疗效 单靶点、同时抑制游离和结合的凝血 因子为佳，对初级止血