子宫内膜异位症相关不孕诊治新进展(20091210)

子宫内膜异位症相关不孕诊治进展 许燕雪 山东大学齐鲁医院 1 子宫内膜异位症相关不孕 2000,Buyalos 等，首次“endomefriosis- associated inferfility” 即： EMS相关不孕症 2 资料报导： 不孕中40%有不同程度EMS EMS患者不孕高达4060% EMS合并不孕为非EMS人群不孕的20倍 3 EMS相关不孕机理研究 4 EMS是与不孕相关的疾病。在临床妇 科内分泌门诊多见于生育期妇女，以 盆腔疼痛、不孕或不育、月经失调等 主诉就诊 EMS对不孕的影响是多因素，多环节 ，免疫与内分泌共同作用的结果 5 盆腔解剖因素 EMS引起致密的盆腔粘连，病灶常使卵 巢固定，或与阔韧带、宫骶韧带、乙状 结肠及卵管粘连，造成输卵管梗阻，引 起拾卵、排卵及精子输卵管内运障碍， 盆腔疼痛；卵巢周围粘连严重，影响卵 子排出；病灶若破坏卵巢实质，则影响 卵子生成。 Reeve L. Lashen H. Pacey AA. Hum Reprod, 2005. 20(2): 448. 6 EMS因免疫功能异常及自身免疫反 应致不孕的病理生理基础 7 腹膜功能改变 EMS异位种植，被体内免疫系统识别， 刺激巨噬细胞介导炎性渗出，腹水增加 腹腔液中前列腺素（PGS）、IL-6、TNF 、干扰素等增多，所含细胞成分及生物 活性因子形成了生殖活动免疫微环境， 从而影响整个生殖过程 EMS腹腔液明显抑制精子活动力阻碍 受精 8 削弱输卵管伞功能拾卵作用 影响卵胞发育，抑制排卵，促黄体溶解 导致不孕 腹腔镜内细胞因子影响精子活性，还影 响早期胚胎发育及种植而致不孕和早期 流产 9 免疫功能异常 vEMS患者内膜中IgA、IgG抗体和淋巴细 胞 v引起子宫内膜容受性和胚胎种植异常 vEMS存在抗子宫内膜抗体及抗精子抗体 v免疫功能异常自然流产率高 10 EMS是自身免疫性疾病，自然流产 率升高，支持免疫功能失调。EMS患者 卵泡液中免疫功能异常，可能对卵泡发 育生长和成熟造成不利影响，引起卵母 细胞质量下降 Kilie S. Evsen M. Tasdemir N. et al. 2007 11 胚胎植入损伤 EMS患者内膜功能异常 降低生殖能力 12 AEmAb是一种以子宫内膜为靶腺细胞 并引起一系列免疫病理反应的自身抗体 ，是EMS的标志性抗体。它与子宫内膜 靶抗原结合，造成EM层淋巴和单核细 胞浸润及抗体介导的细胞毒损伤，使内 膜腺体分泌不足，不利于胚胎着床 EMS患者腹腔液中NK细胞活性明显下 降，使AEmAb等自身抗体产生增加， 引起免疫异常反应 13 分子生物学研究发现，整合素v3 是子宫内膜容受性的分子标志物，已作为 子宫内膜容受性的公认衡量指标。 14 有报导 ： EMS妇女在胚胎植入期子宫内膜 腺上皮及基底膜有多种整合素表达，并 呈周期性变化，而且与子宫内膜着床期 的开放同步；而EMS合并不孕患者表达 v整合素降低，L-片断（覆盖在胚胎表 面的滋养层蛋白）内膜配基组织相关酶 低水平，即存在影响胚胎着床的因素。 15 内分泌异常 EMS妇女体内存在内分泌及卵巢功能异常， 合并多种内分泌因素异常，最终影响排卵及胚 胎着床。 高泌乳素血症高泌乳素血症 EMSEMS不孕不孕 主要原因主要原因 排卵功能异常排卵功能异常 黄体功能不足黄体功能不足 未破裂卵泡黄素化综合征（未破裂卵泡黄素化综合征（LuFSLuFS） 16 EMS患者黄体期E和P均降低，卵泡 期延长，LH分泌减少，芳香化酶活性 降低，从而引起颗粒细胞功能异常，激 素水平下降，卵母细胞质量下降，最终 导致胚胎质量下降 17 EMS患者黄体功能不全发生率可达45% 。Grant于1966年首次报道，并在不同 阶段测定P及PR得到证实 Lee等报道，轻微EMS患者H-P-O功能 紊乱，表现为LuFS发生率上升（ EMS 患者18% -79%合并LuFS），黄体期P 量下降，LH峰增宽 18 Agers等学者研究发现，EMS患者卵 泡早期卵巢静脉血E2低于正常人群，而 卵泡早期外周静脉血P水平高于非EMS 组。从而证明卵泡早期P水平上升将影 响下周期卵泡发育，干扰卵巢颗粒细胞 LH受体形成，影响排卵及胚胎着床 19 研究证实， 36%的EMS患者合并高泌乳素血症 过高PRL有抗促性腺激素作用，抑制FSH 分泌，导致LH受体形成减少，黄体生成不 良，影响受孕。且PRL高低与EMS的病变 轻重相关。 PRL升高抑制GnRH释放，抑制FSH分泌及 合成，从而影响卵泡发育、成熟及排卵。 PRL又可影响LH受体，使卵泡对LH刺激敏 感性降低，而易发生LuFS，影响排卵。 20 EMS n最根本的生物学特征是：雌激素依赖目 前EMS治疗的药物均通过拮抗雌激素作 用。抑制雌激素合成或释放等不同的环 节而发挥作用。 n治疗药物主要包括孕激素，睾酮衍生物 以及促性腺激素释放激素、激动剂（ GnRH-a） 21 n临床研究观察到 : 现有的药物治疗可改善异位病灶表 现为：病灶部分与暂时性的缩退，但不 能完全吸收或愈合。 只要卵巢的内分泌功能旺盛，异位的 内膜与治疗前一样，始终具有代谢活性 的生长的潜能及复发。 22 EMS相关不孕的治疗 尚无一种治疗方法能彻底治疗EMS 23 治疗目的 提高妊娠率 缓解疼痛 尽可能延缓复发 24 药物治疗 优： 不同程度缓解EMS引起的疼痛和 粘连。 缺： 用药期间完全抑制排卵，延误自然 妊娠时机。 25 n孕激素是治疗EMS症的经典药物。 n孕激素的治疗EMS的作用机制： 抗血糖形成 抗炎性反应和免疫调节 对子宫内膜细胞增殖的降调节 增加子宫内膜细胞的凋亡 甲羟孕酮（MPA）30mg50mg/d 36个月。 不良反应：突破性出血，体重增加。 26 睾酮衍生物 n只要在卵巢水平抑制雌激素的生成，耗 雌激素受体等机制来发生治疗作用。 n达那唑（dauazol）600mg/d n孕三烯酮（gestrlnone）2.5mg 每周 二次口服，连用6月。 n副反应：潮热、皮肤痤疮、体重增加。 （30%-60%） 27 GnRH_a n通过下丘脑垂体水平抑制促性腺 激素的释放，进而抑制卵巢雌激素 的释放达到治疗作用。 n醋酸亮丙瑞林(达菲林） n曲普瑞林（抑那通3.75mg/28d6月 n戈舍瑞林（诺雷德）3.6mg/28d 28 n不良反应：潮热、睡眠不良（60% 80%），阴道干涩、关节疼痛、头痛 。 n突破性出血率 20%30% nGnRHa:and baclc: n不影响治疗窗：E2 3040pg/ml n监测指标、症状及体征改善：CA125 水平 29 EMS 内异症疼痛治疗 现有药物对疼痛均有较好疗效。 n达那唑 600mg/d nGnRHa 3.6mg/28d n疼痛缓解率 8590% nGnRHa与反向添加治疗，不影响疼 痛缓解及病灶的缩减（如：利维爱 mg/d) 30 n孕激素为首选 n不良反应轻 n价格便宜 n止痛效果佳 n70年代单一大计量孕激素取代雌孕激素合剂 n小剂量OC n如：妈富隆 对缓解疼痛效果与GnRHa无明显差别，连 续应用小剂量单OC治疗EMS结果 31 n2003 Vercellini等报告50例。 n周期服用OC，痛经复发改用连续服药， 2年随访，病人总满意率80% 32 n在OC中发挥治疗作用与激素含量仅 0.15mg,雌素为0.02mg。 n治疗机制：在抑制子宫内膜增殖，而临 床重症EMS、特别是盆腔重度粘连，引起 输尿管梗阻，肠管狭窄等，应选择具有 很大抗炎作用的大剂量孕激素治疗为宜 。 EMS药物治疗均不能提高妊娠率。 33 中、重度EMS，常有盆腔解剖结构的 破坏，常见子宫与直肠凹病灶致子宫与 直肠粘连子宫后倾，输卵管伞端粘连， 引起拾卵功能下降，输卵管周围粘连疤 痕形成，蠕动受限，减弱影响卵子运送 。这可能是这部分患者即便遍是通或通 而不畅仍不孕的原因。 34 EMS合并不孕的治疗研究 GnRHa应用 抑制FSH与LH。 预防过早黄素化，消除LH峰。 促进卵胞的生成，增加卵胞数量和卵成 熟。 联合COH，进而AIH或IVF/ET。 35 临床EMS不孕治疗的选择 腹腔镜： n. 可直视盆腔，了解子宫、输卵管、卵巢 形态，既可明确诊断，进行临床分期。 n. 术中分离粘连，剔除卵巢巧克力囊肿、 烧灼异位病灶。 n. 解剖重建（或造口）低分子右旋醣甘 彻底冲洗肤腔。 但术后30%妊娠率短期等待后 EMS复发高的特点，应尽量缩短诊治周期. 术后应积极 助孕（GnRHa 3-6MP) COH-IUI IVF 36 手术治疗： 腹腔镜与开腹手术 37 目的： 保留生育功能，保守性手术 缓解疼痛 去除EMS，异位结节，分离粘连，减少 复发和术后粘连 盆腔器官正常解剖重建，以利生理功能 和生育功能恢复 38 林金芳报导： 腹腔镜下CO2激光治疗最为有效 254妊娠/314=80.89%， 术后26W，妊娠率93.17%（238/254） 术后36W，16/254妊娠率仅6.13% 39 开腹手术或腹腔镜 n腹腔内病灶切除或烧灼后，输卵管周围 的内环境包括激素及巨噬细胞等免疫因 素的改变均有利于受精卵的活动。 n解剖重建分离输卵管周围粘连；但 术后仍有再粘连及病灶复发。 n腹腔镜术后有效期的时限短 3-6个月。 40 研究表明： 手术干预后12年段，药 物及不干预者，妊娠率高38%。 41 EMS治疗中药物治疗机理，国外学者报道 nGNRHa与MPA：患者明显减轻，降低粘连的形 成，可能与抗炎作用、免疫抑制及抗雌激素 作用，调节巨噬细胞，纤维细胞的巨噬细胞 趋化因子1（MCP-1）表达有关。 42 手术联合药物治疗 43 手术前用药 (GNRHA) 减轻盆腔充血 缩小EMS病灶 以利减少卵巢损伤，降低手术难度 减少术中出血 44 手术后用药 (GNRHA) 根除残留EMS病灶 治疗微小病灶 45 倾向术后（保守手术治疗） ，期、GnRHa应用6MC 腺肌症米非司酮 46 助孕治疗： v由于 EMS病灶多与卵巢组织粘连 v不恰当或粗暴手术操作，损伤卵巢大 ，致卵巢功能下降 v重复腹腔镜或术后再粘连卵管不通 47 中药辅助 重度EMS： 重度盆腔粘连，病灶去除不彻底 巧克力囊肿复发 年龄越大,生育能力重复流产率 48 重度子宫内膜异位症（EMS）所 致的输卵管梗阻可以引起不孕，但对 于EMS病变尚未损伤输卵管的通畅性和 功能正常者，其不孕原因尚未明了， 胚胎的缺陷和子宫内膜容受性的改变 与其不孕有关。 49 GnRha免疫抑制作用，并具有多方面功能 联合治疗: 可减灭和消除EMS病灶 降低在位内膜NO产物 提高子宫内膜对胚胎种植容受性 但终止治疗仍复发，故常需重复治疗 GnRHa治疗后均能尽快妊娠 50 药物治疗的目的 *异位病灶的萎缩 *减少腹腔炎性因子产生 *改善腹腔微环境 51 循证医学报导 nGnRHa n有抑制输卵管和腹腔内巨噬细胞的活性 n在位子宫内膜芳香化酶P450， n改善不育患者宫腔微环境有利于妊娠， 上调子宫内膜中整合素aV3的水平,增高 其他有益着床基因和HOX基因的表达。 n抑制输卵管腔内子宫内膜病灶。改善官 腔压力，提高卵细胞受精能力，从而提 高妊娠率。 Ruan HC ,Zhu XM,Luo Q,et al.Human Reprod,2006,21; 52 EMS 内分泌因素 合并卵巢功能异常尤其是巧克力囊肿 53 复发性病例（EMS）不孕原因 腹腔镜检查术中可见卵管呈现扭曲，局部膨 大，输卵管伞端闭锁积水，形成盲端现象 宫内注药：大部阻力大不通 即炎症与卵管EMS病灶所致 或卵管炎症并与文献报导一致，巧克力囊肿 术后再次粘连、伞部或周围纤维渗出、粘连 而致，卵管失去正常蠕动功能，无法拾卵 影响卵子输送及着床 54 轻度EMS： 可因腹腔液中巨噬细胞活性增强 前列腺素水平升高影响拾卵等生殖过程 中、重度EMS： 因病灶盆腔解剖结构破坏 55 如： 直肠癌病灶及粘连导致子宫后倾后屈 卵管散端便拾卵功能下降 卵管周围粘连蠕动减弱、受限 卵管不畅 56 临床应用促性腺激素释放激素激动剂（ GnRHa）与孕酮（如安宫黄体酮等）均 可明显减轻，降低粘连的形成，可能与 抗炎作用有关 免疫抑制及 抗雌激素作用 与调节巨噬细胞、纤维细胞巨噬细胞趋化 因子-1（MPC-1）表达有关 57 国外学者报道EMS合并不孕的治疗研究 GnRHa应用 抑制FSH与LH。 预防过早黄素化，消除LH峰。 促进卵胞的生成，增加卵胞数量和卵成 熟。 联合COH，进而AIH或IVF/ET。 58 内异症不育治疗建议 腹腔镜检准确诊治，了解盆腔，解剖重 建。 生殖内分泌检测，明确其他不育因素。 轻中度EM，期待6个月，性生活指导，进 而COH/AIH。不成功ITF/ET。 重度EM，用GnRHa,治疗3-6Mc,IVF/ET。 u治疗中注意多种因素考虑，分析，治疗 个体化。 59 有抗血小板凝集，改善局部微循环。 改善血液流变学指标，降低血粘度。 对急慢性炎症均有明显抑制作用。 对外周及中枢性痛经有明显抑制作用。 内异症存在微循环障碍和血粘度增高 附件炎号（主方：桂枝茯苓汤加减）中药 现代化药理证明： 60 调节免疫性疾病，可诱发原发或继 发性炎症有抑制作用。从而抑制内异症 病灶播散（活血化瘀）促进炎症转化与 吸收，使异位病灶萎缩，明显缓解痛经 症状，缩小包块。 61 GnRHa120例 GnRHa/livial120例 治疗时间6-9Mc 240例重症内异症治疗 62 宫内注药：1次/日 生理盐水20ml 透明质酸酶1500u 地塞米松5mg 洁霉素1.2mg 宫腔镜插管疏导 EMS117例合并输卵管梗阻的治疗 63 独一味3#tid 血府逐瘀胶囊6# Bid 附件号方加减（桂枝茯苓汤） 日一剂，煎后灌肛。 2004年以后开始用999中药的有效 颗粒冲剂，使方药有效成份析出更 精确，用药途径便利，临床顺应性 和疗效显著提高。个别病人对灌肛 有困难的可以改用康妇消炎栓肛入 。 中药（活血化瘀） 64 例卵管梗阻治疗结果 治愈妊娠患者龄31-38Age 妊娠率（） 时间3Mc6Mc9Mc11Mc 通畅0 妊娠5 65 停药恢复月经，三月内自然妊娠9例 HMG/HCG COH例妊娠 例 HMG/FSH/HCG例妊娠 例 CC/HMG/HCG二甲双胍 例妊娠 例 妊娠率 /（56.3%） GnRHa/IVF例妊娠 例 总妊娠率/（58%） 例重症EMS合并不育治疗结 局 66 q现代药理作用： 抗血小板聚集，改善外周循环，扩张血管 对非特异性免疫功能与特异性免疫功能有增强作 用。 有松弛平滑肌，对子宫有双向性作用。 有镇静、镇痛、抗炎、降脂功用。 q组方：当归、桃仁、红花、枳壳、柴胡、甘草 、川芎、牛膝、生地、赤芍、桔梗 活血化瘀，行气止痛 q随研究深入： 异病同治，临床适应证不断扩大。 血府逐瘀胶囊 67 子宫内膜异位症中医辨证 肾虚瘀结 兼夹痰浊 1 瘀血阻滞 不通则痛 2 3 4 冲任受损 月经不调 两精不能相和 而成不孕 瘀结积久 遂成癥瘕 68 散结镇痛胶囊 l成分：龙血竭、三七、浙贝母、薏苡仁 l适应症：子宫内膜异位症所致的继发性 痛经、月经不调、 盆腔包块、不孕等。 l特点：明显镇痛，抑制病灶 促进生育，减少复发 l优点：疗效确切，安全性好 患者依从性好，不影响正常的月 经周期 69 散结镇痛胶囊处方来源 血竭散 消瘰丸 活血散瘀，止血定痛 龙血竭 化瘀止血， 消肿定痛 三七 浙贝母 清热散结，理气化痰 清热利湿， 理气健脾 薏苡仁 70 散结治疗内异症西医机制 子宫内膜异位症子宫内膜异位症 疼痛 包块 不孕 多环节镇痛 l降低血浆前列环素与血栓素 l缓解子宫平滑肌痉挛 l中枢镇痛作用 l提高痛阈值 缩减或消除 异位病灶 抑制内膜 异位种植 促进异位内膜细胞的凋亡 l降低粘附蛋白表达 l降低异位内膜抗体表达 调理内分泌， 改善盆腔环境 l降低血浆前列环素与血栓素 l调节雌孕激素水平 散 结 镇 痛 胶 囊 71 散结镇痛胶囊毒理研究 急毒实验：小鼠灌胃最大的耐受量为48g/kg/日，为临床用量的400倍。 长毒实验：大鼠连续给药6个月，各项指标均无异常，大鼠饲服量为临 床用量的30倍。 生殖毒性：小鼠孕前连续用药未见生殖毒性；小鼠孕后10-20天连续用 药未见致畸/致突变毒性 72 l上海复旦大学附属妇产科医院 试验单位 l随机对照试验 观察样本 l孕三烯酮胶囊 对照药品 l治疗三个月 观察时间 散结镇痛胶囊临床试验 观察方法 l试验组40例，对照组20例 73 散结临床总体疗效情况 l散结镇痛胶囊总有效率为87.5%，疗效确切 74 散结治疗内异症引起痛经疗效 l散结镇痛胶囊治疗子宫内膜异位症引发痛经的总有效率为92.5%， 与对照组相比，无显著性差异 75 散结降低血清CA125含量（kU/L) l散结镇痛胶囊能够降低子宫内膜异位症患者血清中CA125含量， 与对照组相比，无显著性差异