晚期三阴性乳腺癌的治疗策略

晚期三阴性乳腺癌治疗策略 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 王碧芸 主要内容 n三阴性乳腺癌概述 n三阴性乳腺癌化疗进展 n三阴性乳腺癌靶向治疗进展 n总结 主要内容 n三阴性乳腺癌概述 n三阴性乳腺癌化疗进展 n三阴性乳腺癌靶向治疗进展 n总结 概 述 n自2005年开始出现“三阴性乳腺癌”(TNBC)概念 ER/PR 阴性：IHC 检测 50%P53突变 高增殖：Ki-67 RB和P53缺失 BRCA 1突变 Claudin-low: 均为TN型 紧密连接蛋白低表达 具有干细胞特征和上皮间质 转化(EMT)的特征 TNBC的分子分型 Luminal Basal- like HER2- enriched Claudin-low HER2 Basal Luminal Proliferation Claudin 3 Claudin 4 Claudin 7 E-Cadherin Normal Breast-like Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):6170. 乳腺上皮细胞分化过程 与乳腺癌分子分型的可能关系 Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):6170. TNBC Basal-like BRCA1 Normal like Pal et al. Breast Cancer Res Treat. 2011; 125(3): 627636. TNBC、Basal及BRCA1相互重叠，但不完全重合 Claudin -low HER2- enriched Luminal TNBC VS Non-TNBC A. TNBC原发灶的大小与生存的相关性较其 他类型减弱，但更易发生内脏转移，尤其 是肺和脑的转移 B. TNBC与其他亚型乳腺癌比较，生存曲线 在第3-5年有迅速的下降，远期复发两者 相近 A Foulkes W.D. et al.,N Engl J Med 2010;363:1938-48. TNBC的治疗现状 n目前对TNBC的治疗尚无统一标准 n化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段 n以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取 得了初步的阳性结果 主要内容 n三阴性乳腺癌概述 n三阴性乳腺癌化疗进展 n三阴性乳腺癌靶向治疗进展 n总结 化疗是目前TNBC的主要治疗手段 n细胞毒药物为基础的化疗： 铂类 紫杉类 吉西他滨 其他类(伊沙匹隆) 铂类对BRCA1缺陷的乳腺癌疗效敏感 P .Tassone et al., Br J Cancer 2003 Apr 22;88(8):1285-91. P6(PR+SD6个月个月) )10%10%27%(19)27%(19) 肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况 Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009. 正在进行的TNT研究将证实铂类对TNBC的疗效 Kilburn LS et al., Clin Oncol.2008 ;20(1):35-9. 比较卡铂与多西他赛治疗TNBC的疗效和耐受性的 随机、期、劣效性研究 CALGB9342 亚组分析: 紫杉醇治疗晚期TNBC的OS明显低于其他亚型 nCALGB9342 1 ：三种剂量紫杉醇单药治疗MBC，期，n=474 高剂量组(210 mg/m2、250 mg/m2)未提高患者获益 n探索性亚组分析2：共136例分子标记物检测资料完整 1.Winner EP et al., J Clin Oncol 22:2061-2068. 2.Harris LN et al., Breast Cancer Res. 2006;8(6):R66. TNBC (n=44) Non-TNBC (n=92) P RR (%)2623 0.70 TTF (mo)2.84.5 0.092 OS (mo)8.612.8 0.008 ECOG2100研究亚组分析： 紫杉醇治疗激素受体阴性患者疗效不优于阳性患者 nECOG2100：紫杉醇联合贝伐单抗治疗晚期乳腺癌 开放性、随机对照、期临床试验，n=722 激素受体状态病例数 紫杉醇 (月) 紫杉醇贝伐 单抗(月) HR(95% CI) ER, PR233 (0.400.70) ER, PR1099.312.60.88 (0.581.33) ER, PR2898.014.40.54 (0.440.70) 总总体6735.911.80.60 (0.510.70) 约90的患者HER2为阴性 Miller K. et al., N Engl J Med 2007;357:2666-76. 吉西他滨联合紫杉醇 (GT) 一线治疗：日本多中心、非随机、开放的一线治疗：日本多中心、非随机、开放的I/III/II期研究期研究 n n 主要终点：主要终点：缓解率提高缓解率提高25%25%的的95%95%可信区间可信区间(CI)(CI)下限下限 n n 次要终点：次要终点：中位缓解期，至肿瘤进展时间，中位生存期，中位缓解期，至肿瘤进展时间，中位生存期，1 1年及年及2 2年生存率年生存率 n n 入组患者入组患者 (n=62)(n=62) MBCMBC或无法手术的局或无法手术的局 部晚期部晚期BCBC患者患者 接受含蒽环类化疗作为接受含蒽环类化疗作为 新辅助新辅助/ /辅助化疗后疾辅助化疗后疾 病进展病进展 未接受过针对转移病灶未接受过针对转移病灶 的化疗的化疗 入组前新辅助入组前新辅助/ /辅助化辅助化 疗疗( (包括紫杉类包括紫杉类) )必须超必须超 过过1212个月个月 吉西他滨吉西他滨1000mg/m1000mg/m 2 2 紫杉醇紫杉醇175mg/m175mg/m 2 2 吉西他滨吉西他滨1250mg/m1250mg/m 2 2 紫杉醇紫杉醇175mg/m175mg/m 2 2 吉西他滨1250mg/m2紫杉醇175mg/m2 第一阶段第一阶段 n=12 (1:1)n=12 (1:1) 第一阶段第一阶段 n=50n=50 Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010;67(5):1007-15. 吉西他滨联合紫杉醇 (GT)：一线治疗 肿瘤缓解及至事件时间肿瘤缓解及至事件时间 (RECIST(RECIST标准标准) ) NN 肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况 n(%)n(%) 至事件时间至事件时间 中位中位( (月月)(95%CI)(95%CI) CRCRPRPRSDSDPDPDNENE RRRR (95%CI)(95%CI) DORDORTTPTTP G1250G1250组组5656 0 0 (0.0%(0.0% ) ) 2525 (44.6%)(44.6%) 1414 (25.0%)(25.0%) 1111 (19.6%)(19.6%) 3 3 (5.4%)(5.4%) 44.6%44.6% (31.3,58.5)(31.3,58.5) 7.97.9 (5.6,11.0)(5.6,11.0) 8.68.6 (6.5,10.3)(6.5,10.3) 三阴三阴 1414 0 0 5 5 4 4 5 5 0 0 35.7%35.7% 4.54.5 (2.8,9.3)(2.8,9.3) 6.06.0 (1.4,7.3)(1.4,7.3) 非三阴非三阴 4242 0 0 20201313 6 6 3 3 47.6%47.6% 8.28.2 (7.3,13.2)(7.3,13.2) 9.69.6 (7.4,13.6)(7.4,13.6) Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010;67(5):1007-15. GP方案三、四线化疗可提高TNBC患者的PFS和OS Koshy N, et al. The Breast 2010; 19:246- 248. 05101520253035 100 80 60 40 20 0 OS (%) 时间 (月) 非三阴性 (n=19) 4.3 月 三阴性 (n=17) 10.810.8月月 P=0.109P=0.109 0123456789101112 13 时间 (月) 100 80 60 40 20 0 PFS (%) 非三阴性 (n=19) 1.7 月 三阴性(n=17) 5.3 月 P=0.058P=0.058 药物药物剂量 剂量/ /途径途径给药时间给药时间 吉西他滨吉西他滨1000 mg/m 1000 mg/m2 2 iv. iv.d1, d8/q3w d1, d8/q3w 或或 d1, d8, d15/q4wd1, d8, d15/q4w 顺铂顺铂25 mg/m 25 mg/m2 2 iv. iv. 主要终点：PFS 次要终点：OS 入组患者： 至少接受过一个 以上化疗方案的 转移性乳腺癌患者 单中心回顾性研究 2011 SABCS 中国II期研究的最终报告： GP一线治疗TNBC患者高度有效 18-75岁女性患者 组织学确诊为三阴性 转移性乳腺癌 既往未接受一线治疗 1个可测量的病灶 ECOG PS6个月 1个可测量的病灶 (RECIST) ECOG PS1 足够骨髓、肝肾功 能 生存期预计超过12 周 既往无严重的心、 肺、肝、肾疾病 治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价 2010年一项汇总分析：伊沙匹隆联合卡培 他滨治疗可提高TNBC患者PFS和ORR Perez E. A. et al, Breast Cancer Res Treat 2010 Jun;121(2):261-71. 主要内容 n三阴性乳腺癌概述 n三阴性乳腺癌化疗进展 n三阴性乳腺癌靶向治疗进展 n总结 靶向治疗进展 nDNA损伤修复药物 n抗EGFR抗体 n抗血管生成剂 n雄激素受体拮抗剂 n表观遗传调控剂 吉西他滨/卡铂联合Iniparib：原理与基础 Ellisen LW.Cancer Cell. 2011 Feb 15;19(2):165-7. lPARP：多聚(ADP-核糖)聚合酶 lHR：同源性整合 lDNA损伤治疗联合PARP抑制剂能增强细胞毒作用，使更多细胞 进入“不修复”通路 引发思考 吉西他滨/卡铂联合Iniparib 治疗TNBC 研究设计 多中心随机化期研究 l 吉西他滨1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡铂 AUC 2, IV,d1,8 l Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 l 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组 R N=261N=261 GC+ Iniparib (GCI) q3w N=258N=258吉西他滨 + 卡铂(GC * ) q3w IV期三阴性乳腺癌 ECOG PS 0-1 允许稳定的CNS 转移灶存在 之前接受过0-2次化疗 根据之前接受化疗情况进行分层 一线 二/三线 主要终点：OS , PFS两者之一达到 即为阳性 次要终点：ORR，安全性，耐受 性,GCI组药代动力学 疾病进展后 允许交叉至 GCI组 OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007 与GC组相比，GCI组不能显著延长PFS和OS (ITT人群) OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007 ITT人群总缓解率两组相近 N（%）GC组（N=258）GCI组（N=261） 完全缓解 4(1.6)5(1.9) 部分缓解 74(29)83(32) 疾病稳定 89(35)99(38) 疾病进展 62(24)62(24) 不可评估 29(11)12(4.6) 疾病稳定6个月14(5.4)19(7.3) 总缓解率，n (%) (95% CI) 78(30) (25-36 %) 88(34) (28-40 %) 临床获益率，n (%) CR+PR+SD(6月) 92(36)107(41) OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007 探索性分析： 二/三线ITT人群GCI组有潜在获益 OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007 研究结论 n根据预设标准，GC联合Iniparib 未能延长PFS或OS n根据曾接受的治疗进一步探索性分析PFS、OS表明 二、三线人群的疗效有潜在获益 n为进一步明确哪些患者能从Iniparib获益，正在进行相关 分子标记物分析 OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007 研究启示 n、期研究结果不一致，可能的原因： 患者基线特征存在差异 BRCA1相关乳腺癌具体例数不清楚 基底样乳腺癌具体例数不清楚 n三阴乳腺癌亚型不可能是PARP抑制剂唯一的选择 策略 n吉西他滨联合卡铂作为三阴性乳腺癌的治疗方案 具有一定的疗效 研究者继续探索分子亚型，希望找到真 正有效的特定人群 Hope S. Rugo SABCS 2011 YIR 04 G 6.15.2011 伊立替康联合西妥昔单抗：II期研究 n入组标准 病灶可测量的MBC 既往接受过蒽环类和/或紫杉类化疗 nn=19，其中TNBC11例(58%) n11例TNBC患者中，RR：18%，CBR：27% Hobday TJ, et al.ASCO 2008 Abstract 1081. 药物药物 剂量剂量(mg/m(mg/m 2 2 ) ) 途径途径给药时间给药时间 伊立替康伊立替康 8080 静脉静脉 d1, d8; q3wd1, d8; q3w 西妥昔单抗西妥昔单抗 首剂首剂400400 之后之后250250 静脉静脉 d1d1 qwqw；q3wq3w 吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗 n入组标准 18岁的男性或非孕女性 病灶可测量(RECIST)且无HER2过度表达或基因扩增的 MBC 预期存活3个月 PS 0-1 未接受过治疗，新诊断为MBC或完成新辅助或辅助化疗 中主要全身治疗后诊断为MBC6个月 Lobo C, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:427-435. 吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：一线治疗 n=30，其中TNBC13例 (44.8%) 给药方式 主要终点：PFS 次要终点：ORR、OS、安全性 药物药物剂量剂量途径途径给药时间给药时间 吉西他滨吉西他滨 1500 mg/m1500 mg/m 2 2 静脉静脉 d1, d15; q4w d1, d15; q4w nabnab紫杉醇紫杉醇150 mg/m150 mg/m 2 2 静脉静脉 d1, d15; q4wd1, d15; q4w 贝伐单抗贝伐单抗 10mg/kg10mg/kg 静脉静脉 d1, d15; q4wd1, d15; q4w 1例患者不符合入组标准，未纳入分析 单中心、开放标签的II期研究 Lobo C, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:427-435. 吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：一线治疗 a 根据RECIST，病灶缩小30% 总患者总患者(n=29)(n=29) TNBC(n=13)TNBC(n=13) 完全缓解完全缓解(CR)(CR)8(27.6%)8(27.6%)5(38.4%)5(38.4%) 部分缓解部分缓解(PR)(PR)14(48.3%)14(48.3%)4(30.7%)4(30.7%) 疾病稳定疾病稳定 (SD)(SD) a a 5(17.2%)5(17.2%)2(13.4%)2(13.4%) 疾病进展疾病进展 2(6.9%)2(6.9%)2(13.4%)2(13.4%) 临床获益率临床获益率(CR+PR+SD)(CR+PR+SD)27(93.1%)27(93.1%)11(84.6%)11(84.6%) 1818个月个月PFSPFS率率 95%CI95%CI 18.818.8 6.6-35.86.6-35.8 10.6%10.6% 0.6-36.80.6-36.8 1818个月个月OSOS率率 95%CI95%CI 77.2%77.2% 51.1-90.5%51.1-90.5% 82.5%82.5% 46.1-95.3%46.1-95.3% Lobo C, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:427-435. 吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：一线治疗 Lobo C, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:427-435. 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 06121824 时间 (月) PFS P=0.707 ER阳性 三阴性 月 PFS(%)95% CI 664.544.0-79.1 1243.024.7-60.1 1818.86.6-35.9 中位PFS：10.4个月 (95%CI：5.6-15.2) 贝伐珠单抗一线治疗MBC的III项关键性临床研究 研究名称E21001AVADO2RIBBON-11 荟萃分析 PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+A B+T/ A 化疗 化疗 +B PFS(全组)5.8 HR0.480.670.690.640.64 N(TNBC)110122525950874696258363 PFS(TNBC) 5.3 HR0.490.680.720.760.65 进展风险51%32%28%24%35% a分层分析；b未分层分析 P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类 1OShaughnessy et al. SABCS 2009; 2Glaspy et al. EBCC 2010 贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC的疗效 紫杉醇紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w90mg/m2 d1,8,15 q4w；175 mg/m2 d1,8, q3w175 mg/m2 d1,8, q3w； 多西他赛多西他赛75-100 mg/m2 d1,8 q3w75-100 mg/m2 d1,8 q3w 吉西他滨吉西他滨1250 1250 mg/m2 d1,8 q3wmg/m2 d1,8 q3w 卡培他滨卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 长春瑞滨长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w30 mg/m2 d1,8,15q3w 贝伐单抗或安慰剂贝伐单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w(15 mg/kg q3w或或10mg/kg q2w)10mg/kg q2w) R 化疗+安慰剂 化疗+贝伐单抗 HER2阴性 局部复发/转移乳腺癌 接受过一次化疗 未接受过抗-VEGF治疗 N=684 紫杉类或 吉西他滨或 卡培他滨或 长春瑞滨 研究者决定化疗方案 2:1 分层因素： 化疗方案 从诊断到第1次进展时间 ER/PR状态 Brufsky A.,et al. Breast Cancer Res Treat 2012 Mar 14 (Epub ahead of print) RIBBON-2研究亚组分析 治疗直至疾 病进展； 进展后允许 两组交叉 二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC人群 PFS显著获益，OS有延长趋势 Brufsky A.,et al. Breast Cancer Res Treat 2012 Mar 14 (Epub ahead of print) RIBBON-2：贝伐珠单抗二线治疗MBC Brufsky et al. ASCO 2010 TNBC患者的PFS获益比非TNBC患者更大 中位PFS (月) (n=159) HR=0.49 95%CI=0.330.74 (n=498) HR=0.89 95%CI=0.711.10 51% 11% 签署AR 筛查知情同意书:签署治疗知情同意书(N=28): 入选标准： MBC ER and PR 10% 筛查时注意: 检测时有其他治疗 原发灶或转移灶 均由MSKCC检测 入组标准： ECOG PS 0-1，年龄18岁 不限制化疗或激素治疗方案 HER2(+)经曲妥珠单抗治疗过 中枢神经系统疾病稳定 肝、肾、骨髓功能良好 每天口服比卡鲁胺 150mg(每周