乳腺癌内分泌治疗的决策从指南到临床实践

乳腺癌内分泌治疗的决策 从指南到临床实践 乳腺癌药物治疗目标 u 早期乳腺癌辅助治疗： 目标：延长患者无病生存期-治愈 治疗依据：循证医学-临床研究结果 u 晚期乳腺癌解救治疗: 目标：控制疾病发展，改善生活质量，延 长生存期-与肿瘤共存 全身性治疗，如化疗和内分泌治疗 局部切除或放疗仅用于缓解症状 治疗依据：病灶变化 . 早期乳腺癌术后辅助内分泌 治疗方案的选择 2008年NCCN治疗指南 u 对常见组织学类型的早期乳腺癌患者，首先根据患 者对内分泌治疗和曲妥珠单抗的治疗反应（即激素 受体状况、HER-2状态）分类。 u 然后再根据解剖和病理特征（即肿瘤大小、肿瘤分 级、腋窝淋巴结状态、脉管肿瘤浸润）提示的疾病 复发风险进一步分类。 u 要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体 和孕激素受体状态。 u 雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不 论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应 考虑辅助内分泌治疗。 2008年NCCN治疗指南 激素受体阳性、HER2阳性浸润性乳腺癌 的全身辅助治疗 组织学类型： 导管癌 小叶癌 混合型癌 化生性癌 pT1,pT2或pT3 ；且pN0或 pN1mi（腋窝淋 巴结转移灶 2mm） 淋巴结阳性（1 个或多个同侧腋 窝淋巴结有1个 或多个2mm的 转移灶 肿瘤0.5cm或 微浸润或 肿瘤0.6-1.0cm，高分化 肿瘤0.6-1.0cm ，中/低分化 或不良预后因素 不进行辅助治疗 考虑辅助内分泌治疗 辅助内分泌治疗 辅助化疗(1类) 辅助内分泌治疗 + 辅助化疗+ 曲妥单抗(1类) 辅助内分泌治疗 + 辅助化疗+ 曲妥单抗(1类) 肿瘤1cm pN0 pN1mi 可考虑内分泌治疗，进一步降低 原已很小的复发风险 2008年NCCN治疗指南 激素受体阳性、HER2阴性浸润性 乳腺癌的全身辅助治疗 不进行辅助治疗 考虑辅助内分泌治疗 pN0 pN1mi 组织学类型： 导管癌 小叶癌 混合型癌 化生性癌 淋巴结阳性（1个或多个 同侧腋窝淋巴结有1个或 多个2mm的转移灶 pT1,pT2或pT3 ；且pN0或 pN1mi（腋窝淋 巴结转移灶 2mm） 肿瘤0.5cm或 微浸润或 肿瘤0.6-1.0cm，高分化 ，无不良预后因素 肿瘤0.6-1.0cm， 中/低分化 或不良预后因素 肿瘤1cm 辅助内分泌治疗 + 辅助化疗 (2B类) 辅助内分泌治疗 + 辅助化疗 (1类) 考虑21基因 RT-PCR检测 (2B类) 未进行检测 辅助内分泌治疗 辅助化疗(2B类) 辅助内分泌治疗 辅助化疗(1类) 低复发评分 (2mm的转移灶 pT1,pT2或pT3 ；且pN0或 pN1mi（腋窝淋 巴结转移灶 2mm） ER阳性 和/或 PR阳性 ER阴性 和 PR阴性 pT1,pT2或pT3 ；且pN0或 pN1mi（腋窝淋 巴结转移灶 2mm） 淋巴结阳性（1个或多个同侧 腋窝淋巴结有1个或多个 2mm的转移灶 不进行辅助治疗 考虑辅助化疗 辅助化治疗 辅助化疗 辅助内分泌治疗 辅助化疗 3cm 2cm, Grade 2-3，血管侵袭袭，HER2(+)， ER和/或PR阴性，年龄龄4个淋巴结结阳性 CE CECECE C CE +Tr CE +Tr CE +Tr CE +Tr C +Tr 2007年 St Gallen 共识 绝经后患者的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂的应用 u 在芳香化酶抑制剂的应用策略方面，委员会明确倾向于他莫昔 芬治疗 2-3年后换用芳香化酶抑制剂，少数人同时支持起始就 使用芳香化酶抑制剂，几乎没有人倾向于他莫昔芬治疗 5年后 换用芳香化酶抑制剂的策略。 u 对于已经完成 5年他莫昔芬治疗的病人，大部分委员支持在淋 巴结阳性的病人中再用一段时间的芳香化酶抑制剂。 u 对于高危病人或HER2阳性的病人，更多接受起始使用芳香化 酶抑制剂。 u 有过半的委员也支持对于接受SSRI类抗抑郁药的病人起始使用 芳香化酶抑制剂 ATLAS 研究 11500例 TAM 5年患者 试验组 继用TAM 5 年 对照组 仃止治疗 1.服用10年TAM组的复发率，显著低于对照组， 不管ER（+），还是不明；不管年龄大小； 不管淋巴结有无转移； 不论在TAM后 5-9年，还是10-14年 2.服用10年TAM组的死亡率较低， 但无显著性差异 2007.SABCS AIs已成为辅助内分泌治疗的一种选择 uAIs辅助治疗策略 初始全程 （Upfront）方案 中途换药 （Switch ）方案 后期扩展 （Extended）方案 AIs Upfront 方案临床研究 AIs研究设计病例总数中位随访期（月） ATAC阿那 曲唑 他莫昔芬5年 vs 阿那曲唑5年 vs 他莫昔芬+阿那曲唑 联合5年 936668.0 BIG 1-98 来曲唑他莫昔芬5年 vs 来曲唑5年 vs 他莫昔芬2年+来曲唑3 年序贯vs 来曲唑2年+他莫昔芬3 年序贯 4922 （Up front) 51.0 ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. AIs Upfront方案临床研究结果 中位随访 期（月） DFS5yr DFS difference OS ATAC*68.0HR 0.832.8%HR 0.97 (nsd) BIG 1- 98* 51.0HR 0.822.9%HR 0.91 (nsd) *HR+患者 * 单药治疗患者 ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. * ATAC试验100个月DFS，提高 4.8% AI的安全性特征与TAM不同 u 二者共有的AEs 绝经症状 u TAM更多见的AEs 血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液 u AI 更多见的AEs 肌肉关节症状 BMD 降低，骨质疏松 AI对心血管系统和血脂代谢的影响 热潮红 ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; 研究 中位 随访 （月） AI 对照 药物 AI vs 对照药物 (%) P ATAC68 阿那 曲唑 TAM36 vs 415mm)的患者，其中有50的子宫 内膜转变为正常 u 可显著延长骨折差异的出现 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527 The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70. 骨折发生 u 依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌 治疗7年后才发生显著差异 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527 The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70. A AIs Switch方案小结 u IES031研究显示，依西美坦Switch方 案显著提高DFS和OS；荟萃分析显示 阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OS u Switch方案具有良好的安全性 u 对低危至中危患者，Switch方案是很 好的选择 AIs Extended方案临床研究 AIs研究设计病例总数 中位随 访 (月) MA17来曲唑他莫昔芬5年序贯 +来 曲唑5年vs 他莫昔芬5 年序贯+安慰剂 518729 NSABP B- 33 依西美 坦 他莫昔芬5年序贯+依 西美坦5年vs 他莫昔芬 5年序贯+安慰剂 1598/300 0 30 ABCSG 6a 阿那曲 唑 他莫昔芬氨鲁米特5 年 vs 他莫昔芬氨鲁米 特5年序贯+阿那曲唑3 年 85660 * MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭 盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦 AIs Extended方案临床研究结果 中位随 访 (月) DFSRFSOS MA1729HR 0.57, p=0.00008 HR 0.76, p=0.25 NSABP B- 33 30RR 0.68, p=0.07 RR 0.44, p=0.004 RR 1.20, p=0.63 ABCSG 6a60HR 0.64, p=0.047 Goss et al. JNCI 2005 Mamounas et al. SABCS 2006 Jakesz et al. ABCO 2005b AIs Extended方案临床研究 AIs研究设计病例总数 中位随 访 (月) MA17来曲唑他莫昔芬5年+来曲唑5 年序贯 vs 他莫昔芬5年 +安慰剂序贯 518729 NSABP B-33 依西美 坦 他莫昔芬5年+依西美 坦5年序贯 vs 他莫昔芬 5年+安慰剂序贯 1598 (3000) 30 ABCSG 6a 阿那曲 唑 他莫昔芬氨鲁米特5 年 vs 他莫昔芬氨鲁米 特5年 +阿那曲唑3年序 贯 85660 * MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭 盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦 AIs Extended方案临床研究结果 中位随 访 (月) DFSRFSOS MA1729HR 0.57, p=0.00008 HR 0.76, p=0.25 NSABP B-33 30RR 0.68, p=0.07 RR 0.44, p=0.004 RR 1.20, p=0.63 ABCSG 6a60HR 0.64, p=0.047 Goss et al. JNCI 2005 Mamounas et al. SABCS 2006 Jakesz et al. ABCO 2005b MA 17研究的安全性 不良反应AI vs 安慰剂(%)p值 热潮红 58 vs 540.003 关节痛25 vs 210.001 阴道出血 6 vs 80.005 血栓栓塞0.4 vs 0.2NR 高胆固醇血症16 vs 160.79 心血管疾病5.8 vs 5.60.76 心梗0.3 vs 0.4NR 骨折5.3 vs 4.60.25 新报告的骨质疏8.1 vs 6.00.003 AIs Extended方案小结 uMA17、B-33、 ABCSG 6a研究显 示，Extended方案能显著降低患 者复发风险 uExtended方案的安全性良好 Switch方案可能更适合我国国情 u在我国，对于低危/中危的激素受体 阳性早期乳腺癌患者，Swtich方案可 能是更好的选择 我国乳腺癌发病的流行病学特点： 发病年龄轻 经济状况 他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管 保护作用 其他辅助AIs 策略的应用 u 对高危复发风险患者 先卵巢去势/抑制， 之后初始全程应用AIs u 对已用TAM 5 年的高危复发风险患者 如卵巢功能已达绝经水平， 或经卵巢去势/抑制之后， 可再后期扩展应用AIs ER+的晚期乳腺癌 解救治疗 的选择 2007 年NCCN治疗指南 2008 年NCCN治疗指南 u 对乳腺癌全身复发的治疗可延长生存期、提高 生活质量，但不能治愈。因此，应优先选择毒 性最小的治疗方案。在可能的情况下，毒性最 小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。 u ER+和/或PR+的复发或转移患者适宜开始内分 泌治疗。即使激素受体阴性，或者虽然阳性但 对内分泌治疗耐药的患者，如果仅有骨或软组 织或无症状的内脏转移，也可考虑参加内分泌 治疗的临床研究。 宋三泰.乳癌内分泌治疗应该注意的几个问题， 中国实用外科杂志，1997，17（2）：70-2 2008年NCCN治疗指南 u 复发或IV期乳腺癌治疗 内脏危象 否 是 全身 疾病 不考虑进一 步化疗，转 为姑息治疗 存在骨 转移 仅骨或软 组织转移 或无症状 内脏转移 以往用过蒽环 类、紫杉烷和 曲妥珠单抗治 疗：卡培他滨 + 拉帕替尼 连续3个治 疗方案无应 答或ECOG PS 3 ER和/或PR阳性 ，HER2阴性 考虑内分泌治 疗的临床试验 1年内接受过 内分泌治疗 1年内未接受 过内分泌治疗 曲妥珠单抗 化疗 绝经前 绝经后 卵巢切除或抑 制，加内分泌 治疗 ER和/或PR阳性 ，HER2阳性 ER和PR阴性， 或ER和/或PR 阳性但对内分 泌治疗耐药， HER2阴性 ER和/或P阴性 ，HER2阳性 化疗 考虑开始化疗 内脏危象 绝经前 绝经后 卵巢切除或抑制， 加内分泌治疗 或抗雌激素治疗 加用双 磷酸盐 考虑开始化疗 芳香化酶抑制剂 或抗雌激素治疗 仅骨或软 组织转移 或无症状 内脏转移 是 否 考虑内分泌治疗的临床试验 或化疗 连续3个治 疗方案无应 答或ECOG PS 3 见复发或IV 期乳腺癌内 分泌治疗的 后续治疗 无骨 转移 2008年NCCN治疗指南 复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗 继续内分泌治 疗直至疾病进 展或出现无法 接受的毒性作 用 连续3个 内分泌治疗方 案后 无临床收益 或 出现有症状的 内脏转移病变 化疗 新的内分泌治疗 临床试验 疾病 进展 是 否 2008年NCCN治疗指南 非甾体类芳香化酶抑制剂 （阿那曲唑、来曲唑） 或甾体类芳香化酶灭活剂 （依西美坦） 氟维司群 他莫昔芬或托瑞米芬 甲地孕酮，甲孕酮 氟甲睾酮，丙酸睾丸酮 雌二醇 u全身疾病的二线或二线以后内分泌治疗 2008年NCCN治疗指南 u 复发或IV期乳腺癌治疗 内脏危象 否 是 全身 疾病 不考虑进一 步化疗，转 为姑息治疗 存在骨 转移 仅骨或软 组织转移 或无症状 内脏转移 以往用过蒽环 类、紫杉烷和 曲妥珠单抗治 疗：卡培他滨 + 拉帕替尼 连续3个治 疗方案无应 答或ECOG PS 3 ER和/或PR阳性 ，HER2阴性 考虑内分泌治 疗的临床试验 1年内接受过 内分泌治疗 1年内未接受 过内分泌治疗 曲妥珠单抗 化疗 绝经前 绝经后 卵巢切除或抑 制，加内分泌 治疗 ER和/或PR阳性 ，HER2阳性 ER和PR阴性， 或ER和/或PR 阳性但对内分 泌治疗耐药， HER2阴性 ER和/或P阴性 ，HER2阳性 化疗 考虑开始化疗 内脏危象 绝经前 绝经后 卵巢切除或抑制， 加内分泌治疗 或抗雌激素治疗 加用双 磷酸盐 考虑开始化疗 芳香化酶抑制剂 或抗雌激素治疗 仅骨或软 组织转移 或无症状 内脏转移 是 否 考虑内分泌治疗的临床试验 或化疗 连续3个治 疗方案无应 答或ECOG PS 3 见复发或IV 期乳腺癌内 分泌治疗的 后续治疗 无骨 转移 排除“既往”，选择解救用药 u 不用既往辅助治疗用过药物 u 不用既往解救治疗未控的药物 u 不用既往解救一度有效，继用无效药物 u 既往有效，只是因为“非病变进展”原因停药者，尚 可考虑再用 u 解救治疗时，首选既往从未用过的药物 u 珍惜每种药物,用足剂量,争取最好疗效 TAM 一线内分泌治疗 AG 二线内分泌治疗 J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997 CRPR 6月SDPD 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 月 生 存 率 (%) P0.0001 0 12 24 36 100 80 60 40 20 0 月 P0.0003 生 存 率 (%) 临床获益CR+PR+SD6月 尽量延长内分泌治疗用药时间尽量延长内分泌治疗用药时间 u 争取临床获益率（CR+PR+SD6月）， 延长临床获益时间，即延长生存时间 u 以最小代价，获取最大的临床效益 u 一旦明确进展，序贯改用其他治疗 u 以最长的用药时间，争取最长的临床获益 时间，及最长的