慢性疼痛治疗课件_1

慢 性 疼 痛 治 疗 南 京 总 院 实验一 疼痛治疗的现代观念 *疼痛是一种疾病 *疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常 伴有内分泌、代谢、免疫和精神心理改变 *疼痛永远是恶性的，需要治疗 *慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治 疗、物理治疗、神经阻滞、微创手术和介入治疗等。 * WHO三阶梯原则不完全适于慢性疼痛治疗， NSAIDs药物长期应用伴有数以千计的死亡，危险性常 被低估，而恐阿片症是慢性疼痛治疗不充分的主要原 因。 * 阿片类药物在伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好 效应，在慢性癌痛和非癌痛同样有效。 * 未来的给药趋势是更靶向（如基因治疗、受体水平 的止痛、细胞移植止痛、新的给药系统、新的分子等 ）。 * 目前使用的镇痛药物包括：作用在阿片受体（特别是 受体）的药物，乙酰氨基酚和NSAIDs,作用于 NMDA受体的药物，作用于2肾上腺素能受体药物 ，曲马多等。 *常用的镇痛辅助药物为：抗抑郁药，抗惊厥药（抗癫 痫药，抗焦虑药，抗心律失常药） * 不同的给药途径可减低药物副作用，增加病人顺应能 力，有些方法能提供一次长时间速率控制给 药。包 括口服、经直肠、经皮、经粘膜、植入、吸入给药 等方法。 * 多模式或平衡止痛可从全方位阻滞伤害性刺激传导 ，减少单一药物剂量，减轻副作用，并较少产生耐 受性。 慢性疼痛治疗原则： * 慢性疼痛：生活质量降低，躯体功能障碍，残疾， 常伴有焦虑、抑郁甚至自杀企图。 * 治疗目的：减轻疼痛，改善功能。 * 阿片类药物用于非阿片药物不能控制的疼痛。现在 主张，中到重度疼痛的早期也可用阿片药。 * 阿片类药物的受体激动效应和亲和力不同，受体与 疼痛最相关，“没有”封顶作用，但也中介某些副作用 。 * 慢性疼痛病人虽可发生阿片耐受，但极少发生阿片成 瘾现象。 曲马多 * 弱的阿片受体激动剂，对受体亲和力为吗啡 1/6000 。 * 抑制中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放和再吸收， 增强中枢对疼痛下行性传导抑制。 * 育亨宾（2拮抗药）+纳洛酮可阻断镇痛效应。 * 两种机制相加，单胺源性作用拮抗受体呼吸 抑制，但在肾衰病人仍应警惕呼吸抑制。 * 低耐受性、低依赖性、极少心血管抑制，无括 约肌作用，不引起便秘和尿潴留。不造成胆、 胰痉挛。 * * pka 8 . 3（芬太尼 6 . 5），离子形式百分比高， 脂溶性高。 * 分布容积 306L（静脉 203L），高组织亲合力， 透析不能去除。 * 蛋白结合 20%。 * 母乳浓度 0 . 1%。 * 胎盘：脐静脉:母体 = 0 . 8: 1 * 口服曲马多开始剂量为25mg，2/d，逐步增量，但不超 400mg/d，可明显减低恶心、呕吐、头痛、困倦等副作 用。 *术后镇痛曲马多的负荷剂量1mg/Kg应在手术结束前 30分钟给予，以避免导致恶心呕吐。日剂量400 500 mg，采用PCA形式时，病人按压剂量不应少于25 50 mg. 非阿片类镇痛药 （ NSAIDs ） - 1991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代 码，COX1和COX2的基因已被分别表达、克隆、分离 和明确了基本结构。 - COX1为结构型，而COX2为诱导型，其结合在几种转 录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷 （cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎 性介质调节，如脂多糖、前炎性细胞因子（肿瘤坏死 因子，白介素1 ）、生长因子等，而白介素4、13和 抗炎因子白介素10等抑制其表达。 - NSAIDs抑制前列腺素合成，具有中枢和外周抗炎止痛 作用，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成。有封 顶效应，且止痛封顶效应较之抗炎 封顶效应在较低浓 度即可达到。 - COX1抑制剂，介导消炎、止痛、解热效应，也导致 胃肠道反应、肾功能损害，抑制血小板凝集。 - COX2抑制剂，并有抑制细胞因子产生的作用，塞来 昔布的COX2抑制效应为COX1的400倍。 - 近来证明，COX1 和COX2的活性在很大程度上是重 叠的。人肾脏观察到COX2的不良反应表现在肾血管 床，髓质，间质细胞，致密斑而COX1表现在集合管 。 - 薄亨利氏袢和肾血管床。COX2抑制剂的胃肠道反应 血小板抑制作用和肾损害较低，但仍可导致周围水肿 ，水钠潴留和高血压，加上前列环素产生减少， COX2抑制剂在缺血性心脏病和高血压病人仍应慎用 。 - COX2抑制剂主要用于骨关节痛和风湿痛，也用于术 后痛，牙痛，月经痛等。 - NSAIDs还可分为酸类和非酸类，酸类都是高脂 水 极性，pka3.5 5.5，蛋白结合率高（90% 95%以上 ），剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸）， 药动学参数不同。 - 酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓 度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾 集合管）浓度更高，解释了其副作用主要发生在上述 脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是 阿司匹林哮喘的原因。 - 酸类药可分为四类： 1. 低强度、短半衰期，如布洛芬，用于偶发、轻度炎痛 ； 2. 高强度、短半衰期，如双氯芬酸、氯诺昔康、酮洛酸 、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆发痛。酮洛 酸和氯诺昔康可注射； 3. 中强度、中半衰期，如萘普生； 4. 高强度、长半衰期，如昔康类（美洛昔康、吡罗昔康 ），此类药有高度肠循环，半衰期数天，用于慢性痛 ，但胃肠道副作用较重。 -非酸类Acetaminophen（乙酰氨基酚）pKa为中性， 血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，仅有解热镇痛 作用，几无抗炎作用，肾毒性低，胃肠道副作用小， 是急慢性疼痛治疗的重要药物。 -乙酰氨基酚抑制周围和脊髓前列腺素释放，并对有 脊髓止痛作用的血清素有一定效应。它和NSAIDs药 物均可减少中枢NO产生，但仅有乙酰氨基酚可以抑 制COX3同工酶。乙酰氨基酚加NSAIDs类在多种动物 和人体表现协同作用。 - 乙酰氨基酚易于透过血脑屏障，故有中枢和外周 双重作用。其严重副作用少，但可能导致肝脏毒性。 - 乙酰氨基酚、氯诺昔康、酮洛酸、酮洛芬和双氯酚 酸，氟丙洛芬微脂球制剂是目前可运用于静脉注射的 NSAIDs类药物。 - 乙酰氨基酚可口服、直肠或静脉给药。剂量：单一药 物止痛时，1g/6h；在肝功能不全或用酶P-450诱导剂 （如抗惊厥药）时，剂量不超过2g/d；与NSAIDs合用 剂量不超过2g/d；直肠给药吸收较慢且不稳定，首剂 不小于2g，继之4小时1g。 - 日间手术或中小手术后推荐使用乙酰氨基酚（1g/6h ） 加NSAIDs类（如declofenac 100mg，1/4h，或 katarolac，Ketoprofen，吲哚美辛，氯诺昔康）。 - 乙酰氨基酚+NSAIDs或可待因或曲马多都表现为疼 痛减轻更快，持续时间更长，副作用较小。 -乙酰氨基酚用于PCA镇痛：静注propacetamal 1g/6h， 可减少吗啡消耗约40%。静注propacetamal 1g/6h加 diclofenac50mg/8h（或ketarolac 1030mg/8h或氯诺 昔康1620mg/d）止痛效果更佳，阿片类药物用量 更少。 可塞风 是目前国内两种可静脉注射的NSAIDs类药之一。 止痛性能强，与酮洛酸和次氯酚酸相当。 短期使用副作用小，据报告短期使用（5天以内）， 严重不良副反应发生率低于1%O。 封顶剂量1624mg/d，在中小手术口服和静脉注 射均有单独止痛作用，在大手术与阿片类合用，可 节阿片40%左右。如与乙酰氨基酚合用，可节阿片 60%70%。 在65岁以上老年人短期应用，尚未发现副作用明显增 加。 阿片类药物 - 阿片受体：已克隆出、受体，属肌蛋白偶联受 体。 - 高选择性受体的内源性配体为内吗啡肽（ endomorphine1 and endomorphine2)，其它内源性配体 有孤啡肽、脑啡肽、强啡肽和- 内啡肽。 - 肽酶的迅速生物降解效应使内吗啡肽不能用于临床。 - 内啡肽降解缓慢，不透血脑屏障，鞘内应用镇痛作 用持久，但应用到临床仍有漫长道路。 - 作用机制：抑制腺苷酸环化酶（cAMP ） 蛋白兴 奋 N型电压控制Ca 2通道关闭 Ca 2 依赖 K通道开放 细胞膜超极化 抑制神经兴奋 性 - 临床上阿片类药物依强度分为弱阿片药（与受体不饱 和结合）和强阿片药。 - 依受体作用类型分为激动药，部分激动药，激动拮抗 药和拮抗药。 强阿片药 近年来研究表明，强阿片药用于慢性非癌痛可以 减轻疼痛，改善功能，同时不产生快速耐受或精神依 赖。 理想的阿片类药物评价标准： - 受体高选择性，强效镇痛作用 - 起效快 -易维持稳态的血药浓度 - 代谢产物无毒性 - 生物利用度高，副作用小 - 无创给药，病人依从性高 我国阿片类药物治疗非癌痛的使用指南 指出其适应症为： - 中到重度 疼痛 - 诊断明确的非癌痛，尤其注意查明疼痛 的病理原因以及是伤害性或神经源性疼 痛。 - 年龄 40岁 - NSAIDs和弱阿片药无效或理疗等综合 治疗方法失败需用强阿片药治疗。 - 用药前应对病人进行生理和心理状况 的评估。 - 病人必须签署知情同意书。 镇痛辅助药物 1.三环类抗抑郁药 用于神经病理性疼痛，如带状疱疹后神经痛以及，头痛 ，腰背痛，关节痛等。 可分为三环抗抑郁药（TCAD）、选择性血清素摄取 抑制药（SSRI）、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制药 （SNRI）、单胺氧化酶抑制药（MAOI）。 止痛作用与抗抑郁效应有关，抑郁患者以及抑郁超前 或与慢性疼痛同时发生者用TCAD和MAOI，效果较好 。 与抗抑郁分离的止痛作用：在某些慢性痛，抗抑郁 药的止痛作用不为抗抑郁效应中介，止痛效应快于抗 抑郁效应，无抑郁者疼痛也可改善。 神经递质效应：TCAD和MAOI增加突触水平的多巴 胺、去甲肾上腺素和血清素浓度，也可改变脊髓的单 胺类物质的调控，如P物质、GABA、甲状腺素释放激 素。 TCAD的止痛性能还依赖于中枢血清素和阿片机制的 相互关系，TCAD、SSRI、MAOI增加阿片受体止痛 作用。 止痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复睡眠有关，但 抗焦虑药安定效果不及TCAD。 TCAD副作用：抗胆碱能自主神经作用（口干、视觉 适应减低、水肿、尿潴留、肠麻痹等），心血管和中 枢神经紊乱（直立性低血压、心律失常、意识消失） ，过敏和高敏反应，药物相互作用，撤药反应，体重 增加。 -为减低抗抑郁药副作用，开始用亚临床剂量，然后逐步 加量，即“Start low，go slow”。 2.抗焦虑药 安定、舒乐安定、氯羟安定等苯甲二氮卓类药与 大脑边缘系统内BZ受体结合，开放氯离子通道，激 动GABA受体，发挥镇静、催眠、抗焦虑、肌松、 抗惊厥作用。 - 依剂量不同，其作用依次表现为抗焦虑遗忘镇静 催眠。 3.局麻药、膜稳定药和抗心律失常药 - 利多卡因，美西律（慢心律），钙离子拮抗剂等对慢 性疼痛尤其是合并麻木样疼痛有一定效果。 -5%利多卡因贴剂（lidoderm）提供局部良好止痛达12小 时，几无全身作用或副作用，用于带状疱疹和神经痛 。 4抗癫痫药 -加巴喷丁为抗癫痫药，但对神经病性疼痛尤其是电击样或枪击样 疼痛有效。剂量首日300mg睡前服用，次日如无副作用可300mg一 天两次，最大日剂量可达3600-4200mg，国外报告副作用极少， 但国内应用似乎血压升高发生率不低。 -卡马西平主要用于三叉神经疼痛，但应用时需注意肝功能与血象 变化 5.氯胺酮 作用机制包括：与NMDA受体非竞争性结合，阿片 受体作用，烟碱和毒蕈碱作用。 神经和软组织损伤引起的慢性痛，可导致中枢神经敏 化，部分原因是通过兴奋性氨基酸受体激动所致，现 在仅有7种可作用于NADA受体的拮抗药为氯胺酮、金 刚烷胺、右旋甲氧甲基吗啡喃、memantine、美散酮、 右丙氧酚和ketobemidone。 小剂量氯胺酮（1-2g/kg/min)合并吗啡静注有术后 止痛协同作用，小剂量氯胺酮复合强阿片或局麻药全 身或椎管运用有超前镇痛作用。用于神经原性疼痛， 触觉疼痛过敏或周围神经受压、损伤者，止痛效果尤 为良好。 6. 2肾上腺素能受体激动剂 2