精品肝衰竭诊治指南的热点问题课件_1

肝衰竭诊治指南的热点问题 第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所 王宇明 肝脏是人体最大的消化器官及“化学加工厂” 肝衰竭时涉及到肝脏解毒、生物合成及生物转换 三大功能的变化 病因众多 与其他器官及组织关系密切 其他器官功能衰竭相对简单 - 心力衰竭（系心脏机械泵功能衰竭） - 肾衰竭（系肾排泄毒素功能受损） - 肺衰竭（系气体交换障碍） 肝衰竭与其他器官功能衰竭的比较 概述 定义和分型诊断 肝衰竭分型诊断尚无统一标准的原因 肝衰竭的病因多种多样，不同病因所致肝衰竭在 表现、预后、疗效等方面不尽一致 - 欧美：以药物（乙酰氨基酚）为主 - 我国：以病毒（主要是HBV）为主 命名角度不一 - 疾病诊断（中日）：重症肝炎（日本根据有或 无肝性脑病分别称为剧症肝炎和重症肝炎） - 功能诊断（欧美）：肝衰竭 定义和分型诊断 乙酰氨基酚 特应性药物反应 病毒 未定 其他 Gill RQ, et al. J Clin Gastroenterol, 2001, 33: 191. 定义和分型诊断 诊断着眼点 欧美 肝衰竭 Hepatic failure 中日 剧症肝炎（暴发性肝炎） Fulminant hepatitis 定义和分型诊断 图 日本重症肝炎分型意见 定义和分型诊断 肝衰竭分型诊断尚无统一标准的原因 对肝性脑病是否应列为肝衰竭必备条件意见 尚不统一 - 从肝衰竭的完整过程及早期防治看，将非 脑 病纳入是必要的 - 从救治疗效看又须将其分开，因为二者预 后 有显著差异 定义和分型诊断 严重急性肝炎、FHF及SFHF的临床特征 临床特征严重急性肝炎FHF SFHF 肝性脑病无有有 肝性脑病发作时间无关2周2周 非OLTx者存活率预后良好40%20% 慢性肝病罕见罕见常见 脑水肿无+ 感染罕见常见常见 低血糖可能+ 心血管系统衰竭无+ 多器官功能不全无+ OLTx：原位肝移植 Gill RQ, et al. J Clin Gastroenterol, 2001, 33: 191. 定义和分型诊断 肝衰竭分型诊断尚无统一标准的原因 对过去肝病史的认识不一 对急性肝衰竭和亚急性肝衰竭（大致相当于 我国的急性重型肝炎和亚急性重型肝炎） - 我国严格定义为过去无肝病史（包括HBV 携带史） - 欧美等国则更看重本次发作，而将过去的 隐 性感染，甚至一过性显性发作忽略不计 定义和分型诊断 急性或亚急性肝衰竭范畴（欧美等国） HBV慢性携带者发生肝炎突发（hepatitis flares） CHB再活化（reactivation） 从e抗原到e抗体的血清学转换所致重症化 一种肝炎病毒慢性感染的基础上发生另一 种肝炎病毒的重叠感染（如在HBV感染的 基础上发生HDV重叠感染） 定义和分型诊断 肝衰竭范畴认识的差异：病史 国外: 更看重本次急性发作的影响, 对乙 型肝炎的隐性肝病过程常常忽略不计 我国: 更强调乙型肝炎慢性化和重型化 的连续发展过程 Gill RQ, et al. J Clin Gastroenterol, 2001, 33: 191. 定义和分型诊断 表 急性病毒性肝炎患者的肝衰竭发生率 病 因 肝衰竭发发生率 甲型肝炎 极罕见见 乙型肝炎 少见见 丙型肝炎 未见见 丁型肝炎（混合感染） 少见见 戊型肝炎 少见见 多数丁型肝炎为重症感染，但因其系在慢性乙型肝炎基础上发生，故已不属于急性肝炎范畴 定义和分型诊断 不同肝衰竭的起病形式 肝炎病毒 - 甲型、戊型急性 - 乙型、丙型、丁型慢加急性 酒精性肝损害慢加急性 自身免疫性肝损害慢加急性 代谢异常（肝豆状核变性、糖代谢缺陷 ）慢加急性 药物急性 急性妊娠脂肪肝急性 定义和分型诊断 急、慢性器官衰竭的区别 急性心衰和急性肾衰病因多种多样， 呈急性起病，可反复发作 慢性心衰和肾衰分别称充血性心衰和 尿毒症，是其功能失代偿的表现 定义和分型诊断 肝衰竭发病形式与病理分类 无论有无慢性肝病史，从肝衰竭发病形式 与病理分类可分两类 - 起病急，以肝细胞坏死为主（极少数为 肝 细胞非坏死性功能不全） - 起病缓（部分呈慢加急），以肝功能失 代 偿为主 定义和分型诊断 肝衰竭分型诊断尚无统一标准的原因 按Sherlock提出的“慢加急”（“A-on-C”）及“ 慢加急性肝衰竭”（“ACLF”）仍多指肝硬化基 础上的急性发作 - 慢加急性肝衰竭慢性肝衰竭我国的慢性重 型肝炎=急性失代偿性肝硬化 Diehl：慢性肝衰竭系指慢性肝病基础上发生多 种肝功能的进行性降低，伴有间歇性肝性脑病发 作 - 慢性肝衰竭=终末期肝病及慢性失代偿性肝硬 化 定义和分型诊断 表 慢性肝衰竭（CLF）和慢性重型肝炎（CSH）的异同 慢性肝衰竭慢性重型肝炎 主要表现现肝硬化失代偿偿急性或亚亚急性肝衰竭 脑脑水肿肿少见见可见见 肝性脑脑病有可有可无 起病和发发展缓缓慢，间间歇发发作急骤骤，进进行性发发展 原有肝病常见见肝硬化，失代偿偿症状明显显常见见慢性肝炎，失代偿偿症状不明显显 腹水出现现和白蛋白降低出现现早，起病时时出现现出现现晚，常在起病2周以后 高度乏力、纳纳差、厌厌油、 鼓肠肠等 不定明显显 治疗疗重点去除肝衰竭诱诱因（感染、出血 等）、营营养疗疗法(包括水、电电及 酸碱平衡等)及择择期肝移植 肝功能支持（如人工肝支持等）及 紧紧急肝移植（剧剧症肝炎） 限制蛋白质饮质饮 食以预预防 肝 性脑脑病 有效无效 肝性脑脑病对对降氨药药物反 应应 较较好较较差或不足 预预后（未行肝移植者）不良非脑脑病型：较较好 脑脑病型：较较差 定义和分型诊断 王宇明. 中国实用内科杂志, 2005, 25（9）：印刷中 0 2w 24w China ASH SSH 0 10d 8w Japan FHA FHS 07d 4w 12w London HALF ALF SALF 0 2w 12w(HE) Paris FLF SFLF 0 4w 24w(6M) India FHF SHF（HE） International Nomenclature of Severe Hepatitis （2）临床判断慢性肝病常有一定困难 定义和分型诊断 表 肝衰竭的分型（方案二） 命 名定 义义 急性肝衰竭急性起病，2周以内出现现肝衰竭的临临床表现现 亚亚急性肝衰竭起病较较急，15日24周出现现肝衰竭的临临床表现现 慢加急性肝衰竭 （ACLF） 在慢性肝病基础础上出现现急性或亚亚急性肝衰竭的 临临床表现现 慢性肝衰竭在慢性肝病、肝硬化基础础上，肝功能进进行性减 退和失代偿偿 定义和分型诊断 问题： （1）国内外学者接受ACLF的新定义； （2）临床判断慢性肝病常有一定困难 慢加急性肝衰竭（ACLF）定义 Wasmuth等 有肝硬化的组织学 室验室或超声证据 最近发生黄疸、腹水、凝血障碍和或 肝性脑病级，符合肝失代偿定义 ，且须住ICU病房 不存在可影响肝功能的肝细胞癌（HCC ）或代谢性肝肿瘤等 在近3月内未用免疫抑制治疗 定义和分型诊断 慢加急性肝衰竭（ACLF）定义 Jalan等 有代偿性慢性肝病 最近因脓毒症或上消化道出血等发 生肝功能恶化 述评：临床上脓毒症或上消化道出 血等常为肝失代偿的表现 Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252 定义和分型诊断 慢加急性肝衰竭（ACLF）定义 Schmidt等：8例MARS 酒精性肝硬化：6例 酒精性脂肪肝：1例 Alpha1-AT缺乏症合并感染：1例 Schmidt, et al. Liver Transpl, 2001, 7:1034 定义和分型诊断 表 肝衰竭的分型（方案三） 命 名定 义义 急性肝衰竭急性起病，2周以内出现现肝衰竭的临临床表现现 亚亚急性肝衰竭起病较较急，15日24周出现现肝衰竭的临临床表 现现 慢性肝衰竭*在慢性肝病基础础上出现现肝衰竭的临临床表现现 * 分为I、II两型。I型以肝细胞坏死（极少数为肝细胞非坏死性功能不全）为主， II型以肝功能失代偿为主 定义和分型诊断 问题： （1）国内外学者接受慢性肝衰竭的新定义 （2） I、II两型如何鉴别？临床判断慢性肝病常有一定困难 表 肝衰竭的分型（方案四） 命 名定 义义 急性肝衰竭* 急性起病，2周以内出现现肝衰竭的临临床表现现 亚亚急性肝衰竭* 起病较较急，15日24周出现现肝衰竭的临临床表现现 慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基础础上出现现急性肝功能失代偿偿 慢性肝衰竭在终终末期肝病基础础上，出现现慢性肝功能失代偿偿 （T.Bil171mol/L） 定义和分型诊断 问题：我国学者须改变过去将以肝细胞坏死为主和 以肝功能失代偿为主的肝衰竭混为一谈的 观点，对ALF或SALF更看重本次急性发作的影响, 而对乙型肝炎的隐性肝病过程忽略不计 * 慢性肝病基础可有可无，根据有无肝性脑病将其分为脑病型和非脑病型 方案四的优点和问题 优点 符合国内外学者的最新认识 以肝细胞坏死为主者可归入ALF或SALF - 二者以2周为界 以肝功能失代偿为主者可归入ACLF或CLF - ACLF：慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿（T.Bil171mol/L） - CLF：终末期肝病基础上出现慢性肝功能失代偿（T.Bil171mol/L ） 问题 我国学者须改变过去将以肝细胞坏死为主和 以肝功能失代偿为主 的肝衰竭混为一谈的观点 定义和分型诊断 治 疗 一般支持治疗 绝对卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担 加强病情监护 高糖、低脂、适当蛋白饮食，进食不足者，每 日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日1 400千卡以上总热量 适当补充白蛋白或新鲜血浆，纠正低蛋白血症 ，并补充凝血因子 注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注 意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒 注意消毒隔离，预防医院感染发生 治疗 针对病因的治疗 病因治疗 对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，可早期（ 尽早）酌情使用拉米夫定 免疫调节治疗 肾上腺糖皮质激素：对于急性肝衰竭早期 ，病情发展迅速的患者，可酌情使用肾上 腺糖皮质激素治疗 胸腺素制剂：为调节肝衰竭患者机体的免 疫功能，可使用胸腺素1等免疫调节剂 治疗 针对发病机制的治疗 促肝细胞生长素和前列腺素E1等 使用乳果糖或拉克替醇 选用改善微循环药物 抗氧化剂如还原型谷胱甘肽和N-乙酰 半胱胺酸（NAC） 治疗 并发症的防治：肝性脑病 去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱 等 限制饮食中的蛋白摄入（ALF与CLF有区别 ） 乳果糖或拉克替醇口服或高位灌肠 选择精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物 使用支链氨基酸或支链氨基酸+精氨酸混合 制剂等 人工肝支持治疗 治疗 并发症的防治：脑水肿 高渗性脱水剂，如20%甘露醇或甘油果 糖，肝肾综合征患者慎用 襻利尿剂，一般选用呋塞米（速尿）， 可与渗透性脱水剂交替使用 人工肝支持治疗 治疗 并发症的防治：肝肾综合征 大剂量襻利尿剂冲击，可用呋塞米持续 泵入 限制液体入量，控制在尿量+500700 ml/24 h 肾灌注压不足者可应用白蛋白扩容加特 利加压素等（只用于CLF） 液体负荷试验 人工肝支持治疗 治疗 并发症的防治：感染 常见原因是机体免疫功能低下和肠道微 生态失衡等 常见感染包括自发性腹膜炎、肺部感染 和败血症等 感染的常见病原体为大肠埃希杆菌、其 他革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎球菌 、厌氧菌等细菌以及白色念珠菌等真菌 一旦出现感染，应首先根据经验用药， 选用强效抗生素或联合用药，同时加服 微生态调节剂，及时进行病原体检测及 药敏试验，并根据药敏结果调整用药 治疗 并发症的防治：门脉高压性出血 降低门脉压力，首选生长抑素类似物， 也可使用垂体后叶素，或联合应用硝酸 酯类药物 用三腔二囊管压迫止血 可行内镜硬化剂或套扎治疗止血 内科保守治疗无效时采用急诊外科手术 给予新鲜血浆、凝血酶原复合物、纤维 蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减 少者可输血小板 治疗定义和分型诊断 急性肝衰竭的处理指导意见 Polson J, Lee WM. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology, 2005,41(5): 1181-1197. 导言 急性肝衰竭（ALF）的处理的推荐意见 建立在一种证据分级的标准上 采用了下列证据 - 世界各地最近发表的有关此主题的文献上的正式 观点和分析结论（从Medline搜寻） - 美国内科医师学院健康评定和实践指导手册 - 指导方针，包括AASLD和AGA的实践指南 - 本领域专家意见和作者经验 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 说明 推荐意见主要集中在ALF的诊断、治疗和预 防方面，供内科医生参考使用 不是标准方案，推荐意见有相当的灵活性， 具体到每个病例都要灵活运用 特殊的推荐意见都是依据相关的文献而来， 含更多的专家意见而不是随机对照试验的结 论 不应因该文为实践指南而过分肯定或强调 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 推荐意见的证据分级 证证据等级级定 义义 随机对对照试验试验 -1非随机对对照试验试验 -2分组组或病例对对照分析研究 -3多时间时间 系列，明显显非对对照实验实验 专专家、权权威的意见见和经验经验 ，流行病学描述 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 绪论和定义 ALF的最新定义：发生于正常个体的罕见 病状，表现为肝功能结果的迅速恶化，并 导致精神异常及凝血障碍 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 绪论和定义 ALF的标准 - 凝血障碍，INR1.5 - 精神异常即肝性脑病 - 无肝硬化 - 起病26周内 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 绪论和定义 过去超急性（7日）、急性（721日） 和亚急性（21日但100秒（INR 6.5） + Cr 300mol/L （3.4mg/dL） 非乙酰氨基酚诱导的ALF： - PT100秒，不管其昏迷等级；或者 - 满足下面中的三项，而不管其昏迷等级： - 药物毒性，ALF病因不明 - 年龄40岁 - 黄疸到出现昏迷间隔7日 - PT50秒（INR3.5 ） - 血清胆红素300mol/L（17.5mg/dL） 注意：这些标准还没有在最近的分析中发现用于预测临床结局 指导意见 结语 针对特殊的病因进行的治疗和移植 时机的考虑必须尽早进行 安排对ALF有经验的专家来处理 ALF患者可能会对病人带来更好的 临床结局 指导意见 Polson J, et al. The management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41(5):1181 Thank you! Thank you! &QrQJ&w4I)*rc98)DOj73(M3&bH6yIoB-FcGOoqH*ceY*q(D0c$2tHc*4O+6bnTJ5gilC6mJcUlEvUte+JCLs!kSvz4a63!uD6HNW8T&PaH)4SHcH3LGxwL*oqTOnMgKU2(IcLZMzX-69KQhwCWC&Ms%6DT%J39#3T(OaWo5iIcm3WlaMBrmN3XCeK*C%HC2$fkSHRD2*3sOnZ*A%DNou-gxxSEhJJvQ*9(i1l%09wm9W32-L8vVjEUwTjwV2VR6UuqHQt4IG2Cv7GBexaP-z%*lVCUyo*vFQZticO#jFD59exwUoLCHIInpmGFgNm0z2zmvJHhbSo(1X3J5Jb)-zK!-)OvMIuhgDcTHzm%8UT&67X8VQTRB*Ks(y82qdE4BWPhtpfh16i7J&wIh)wvWho7Sd0- 44bM0o%fINH6%3#w33fTPrP5wt5ZYE)mK$85GKjtr9n$P$1Fwl*Hm%dxHLi8)ZE)Y2&5WW3+bJLAbezbt6ekbROmPt(g7t1S-uevl*za1j4%GkX6$7&q#EIi2+BJ2HfsrsZndYcVc$wO4cC$!SAvyyTV3PJ(lVImu!Vk&m4Q4bmE*gV86nUYOIFQbsmNsbkTUJ7ljDv+aWqV*K5rThs35mHVSnoK7E#sm1THN7uWqD6&juLaL512feinWuPQKC#0G8JK7ZBB5w-sxcRD1mAi0ovOA%27GCgrb+n2)K4Jkg927ycQBseLwSRDoix7nla3m!*p)#m1mKizThyi8O90!m+yKbJ4J02AvUGAO#D7%uHt8jxum!6Ysk59%GcK4X- 7JivhBnDR5OR7QxaKUvv#JzIahsP2nBc+*DICY!V%bg2sn9ii7%BMkNcd-qzxzTRfu7ei-omfBTHX-MYW#pPDOu5Z&uBo4XV7%qJYkOPbHR$hG1ScPm5f)o$WjI-Tc%+XKmp9m5S*E+B(aXKmRpGm3qxO*bwkzA)Air2qCM*zz44ZGabwtlGQWb7aU1lvso69sUq$yi)J1X!HOPHsvoW9RZ%V5G47aNZMTTB#MT1io8u83vzTuZ+dZVPltewXKm0)Xrx4qPvgwKCSBrYgud3AMrBj2hNfQwCq72-XrB5%#P-FL4D6)T)QjCH8b3c(bwi+2OB72nYeH0$z*xEROE&QKujl+gXW&8CpPOW*%FO5ef8Np&55P+C- vW0bvhCk4zW5FdqdgoQY8s%KbaCG098X7TPSSD0(hSfUXGPhWsNGx2I$t+*DHoLbkTQ-j*Gi3DImEi8u+N7IyYXHobgOQ+tX5z1lr*Yz+BgOmz*9nuM9e39CTYs#B1icsMfav*vcm-oCR6QJ&yrVv1BaapgG5TGI!rKUqJiV%Q2GbxEM%T7D*pFmR+gHip3yVcPVqe5CG8RB!L0xOFyeaDyYhahmgH4I29kY7Z*i)U$uBq5INtJjxYG7kPE*zcLYg!#hVPkx1uEBVh4)Y(JWYdG#$AD!nTxC5hiq6lE5%!k7gYw- JSGrtsF4XBXTbVo49WIJOMrOxBQFDY#A8caVuTYuk7c*m9y%w)yq&*xi4bJ+9GPqrI&a9QPqY8z*nasS+4P&38KuRJCAdJnvsuiAK&uzj$)b31fd52hM%MkGJKpdyVv6N-(i+X303q&O9Z3I0xX)O%u5Ri1i7ShWHPwUB68%GuS!sxf2l-$ciJElVkIKd9lCOKkh!6JxpTKlGB9CiETWv&wEpck*oi%tYp8i*nDTaXzTgIqNY3XPP&8gVZD1oA6#3BEvPEs+G08TV38ZWkuJ14DRx#vCyhn(ikb0!Tqffh4CB$x8M+&mzKVpRWyDjLckM-z(uviXSUKsKP3C4zMwMdYz)9LFdEIBJNd&$7a8cSkN501jdc4TF*2+-9IGd!Eb-0#%1mxu7Qb- #0v*r42q+eJSSU0FJoYkIXIJ71NmnwpuM7kH2(cX9%qD-*wbgW255dF6QZWLzy0syLhE)$#2ly7nKiH1KZobbcuWI0mlhzrm$2&)p!sFjMi5u7qRzwVMi#0CoHwt&8#z!#A1kI0$v3ra#&$vu%KS5PAlEgo5$zw9kP0s9cSX7bsCIAM0sXbeBt+v$B+FDRxdbRTpWd!N96Op0J1R8d3UimVEwm09i1$uK0OvFf(-QyX4CAl1o-LW7LLhDPy3fy4qU%H0xPeHIVercm6iWHYgJ%!ta(L25R!ssW4SV2WunV%IRv5NQqx#t)p3troOA1TFrtSaIwRj$)E+EyZMLYv#0lEY3PtcklYo!Bd2DoT1yGW)xybK6K-Q%9CxZGu9xXS#5ykE%owymqBIz+- kQfXQs0VgV!P9IOSYhw5vrnwIPdHX9L!vdaohJ+*og6PyU!k(SNfcsR5g3ruA&W3Lq9yZGez5DKOn#83N(6(8jc(NMd2&#nBncO5g1VzZ5*t-S*J1h+J-HbP8*boIPPYM+Sv3)%x05AaK2LTdFNK9POvHgLdkXxutdIx%6biEi8cSbB#j6Va#igWPEblfSOr%uqu2weI&yQCzh0W3w55ZZk3fnL3a6ulE9V4cNVusWPr*2M8FnAgQoGfcKOUFDNvWF7cnvf#N#41f!#0bbIpMNPWsOV!dU0uNPv+G81udcfcIlC-e6unus-B#$HNVr5$z(X)j434hQ0fIhhK8ewN0Hr&6CRE#xizZ*XqXgNanK+0B1qp+&)xIopRoA*YSpTG52phAx%6rkU4cjz+&0R%7)iz66QACA(MhK!Lgtqig1vc- Xd5lQHS&syFJuZhS-U0-pS7dPR!resD+P42KC)MIzuF6mG3-J!-*WjDN-Vvcl-AIb0-&Pmn(6RbK!0RIyhNL3T3q$Udi9xAf!o7AKEmjPvbLjkYsknHcfFbM5SQey(CUn1zUMBj)axXgB&lg&1zNRftbl7kKDT9BSOdtjuH&ahKf$4LxSiJx!(DAXHy#pey#iubRD!QUHsxeTn1-45pT1bDeKK)gSX8n60Rb7uC&spgZlp(Y2Ad!Dl$Zc26npLsSTNXVehJh$vPW2Nzk&h79K5!ovtr(KE0v2a&Uh3olsN#Odf3N8e8wkabqMqH-k2*9Tu4)B9UR+1(l5uaA-tMG2MLZX(X$JK0uT0W)1p0k2r9#QFAMZvbrMRlOw+kl- sVA3iz5tM7lZyx3Vpl08x&mzm!g3%Z5rCf6!)OEO3xTXzHy&5y*9qnYZH+G+FjWJ!QaLp5mSyxva(lLSVISfbP48SnlJ48l4&HvTzdNJ04&ORBIHLM%Ju*+K6y8oSxncJiouC&56mS3mhyyB)MziXwQL49BxAG80W(ToIMMR4SxCQz3L9JWYJJ2*l!v85+2pPaqiGaigoU0NUMEH)Lg1KIe63wcn87s7snmz0tQhOesnoMt)6x41i0Y%p6tIaKXhdpX!E&ObVy2mbvBZgWOqazNLNate#Cpz6abhf22n($d)y-Dr7#Xa)1R-9C-!%8aOvK1t#gq8cLxpXZZTmY5jo1qBL%vsCjqDCLHPrzUI- $+Bw73x(o4G%aj%8Vri&0pWg4eHmk7Dx#c+zEOa7w+Ib29O8czLw(fMw1rrZMMO$jrzZJV%0CiTjO$N&xqNjxmi$-b59mK-lRyLuB8Yz)2ifchDmJX&+!2(yL6uw0(RXGqIGcBT5G-F-#QRwQ1vB!1z25yXjyrSorZ2Q*SaJ3h3o*P+oysSkB&-u#BHQSAZ#WX-BGPkv#FtnUEFF3zsEmp!3Hfit#V1MHZNEIv(zJ9(chJmnC!EOw-2BQH)#uhDokJfzXqiWSGs9Eltap&hv0UJsFvHA*F03bUwl5KYBDR)vHhv6eupA7Eg*E*$myJLbK(TfXl%3P4hsOb9+7Y-)4WIRDzOnBvgu3qlIJ+iQI4dbajNFsazPm- caaCGrP*$PYT91!*gKc6+b(RqMBSkSbshC