脑血管痉挛专家共识课件

热点问题介绍及讨论 北京天坛医院 王硕 共识初稿讨论会精彩片断回顾 热点问题介绍 v 关于脑血管痉挛的病因 v 关于尼莫地平针剂的使用 v 关于药物剂量的中外差异 v 关于药物治疗的疗程 v 关于药物防治的安全性 v 关于3H治疗的争议 热点问题 v 关于尼莫地平针剂的使用 v 关于药物剂量的中外差异 v 关于药物治疗的疗程 v 关于药物防治的安全性 v 关于3H治疗的争议 关于脑血管痉挛的病因 脑血管痉挛是广泛存在的吗？ 已公认 介入治疗开颅手术 v其他原因 开颅手术 （如颅内肿瘤手术、脑血管病手术、 颅脑创伤后手术） 脑血管病介入治疗 v蛛网膜下腔出血（SAH） 自发性 aSAH 创伤性 tSAH 动脉瘤破裂 导致血管壁收缩 CVS的发病机制多途径和复杂 造成早期痉挛的主要因素 造成迟发痉挛的主要因素 物理刺激 血液对血 管壁的机 械性刺激 血块压 迫所致 管壁结 构破坏 颅内压 过高， 挤压血 管 生化刺激 氧合血红蛋 白氧化成高 铁血红蛋白 ，并释放氧 自由基 各种血管活性 物质： 5-HT、儿茶酚 胺、血红蛋白 、花生四烯酸 代谢物 血块 血管炎性、免疫反应 其他 交感/副交感的平衡 脑血流自身调节 蛋白激酶C作用 Blood vessels in human brain. A plastic emulsion was injected into brain vessels and brain tissue was dissolved. Zlokovic 9:113119. Neurosurgery. 2003;53(1):123135. Acta Neurochir (Wien). 2004 Nov;146(11):1177-83. Crit Care Nurs Q. 2005 Apr-Jun;28(2):122-34. 死亡 永久性神经损伤 康复 30 20-30 其中1周内死亡率30 SAH致CVS后的高致死、致残率 SAH后CVS发生率高 血管造影显 示的CVS 80 70 60 50 40 30 20 10 0 70 50 17 SAHSAH后后CVSCVS发生率发生率 症状性CVS aSAH后的CVS发生率 颅脑损伤后的CVS发生率 2005年J Neurosurgery 前瞻性研究，299例颅脑损伤患者 根据不同诊断标准的CVS发生率 45.2%的颅脑损伤患者至少符合CVS的一种诊断标准 J Neurosurg. 2005; 103(5): 812-824. 丁育基等。中华外科杂志。1997，35（9）：522-526 许建强等。中华神经医学杂志。2004，3(6)：442-444 Hendawy M et al. Neurol Neurochir Pol. 2000;34(6Suppl):114-23. 开颅术后约有1/41/2的患者会发生CVS 重视围术期CVS是降低颅内术后死亡率、改善预后的关键 开颅术后的CVS发生率 术后CVS发生率（均经颅多普勒超声检测） 0 10 20 30 40 50 60（） Hendawy M et al (2000) 许建强等(2004) 丁育基等(1997) 44.2 48.6 24幕上脑内肿瘤手术 颅内肿瘤手术 颅内肿瘤手术 Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):779-86 神经介入术后 CVS发生率 63 54 28 33 夹闭术 栓塞术 CVS是血管内介入治疗的严重并发症，严重影响疗效和预后 Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):779-86 只有大动脉会发生痉挛吗？ v 正交极化光谱成像（orthogonal polarization spectral imaging ） 可以定性和定量分析大脑皮层微循环 可研究术中大脑的微循环状态 微动脉多节段串珠状改变 SAH： 蛛网膜下腔出血 TCD：经颅多普勒超声 Neurosurg 2003. 52(6):1307-1317 在SAH早期，就有55.4%的患者已经发生了节段 性微血管痉挛，血管直径减小多达75.1% ( 75.1 15.0%) ，由此引起临床症状，并最终影响临床 转归 而脑血管造影和TCD此时尚无法检测出来 2003年Neurosurgery：证实微血管痉挛的存在 强调病因治疗 防重于治 v 动脉瘤破裂： 尽早明确病因，采用开颅手术夹闭动脉瘤颈或者血管 内介入栓塞治疗动脉瘤 v 其他各类开颅手术及脑血管疾病介入治疗： 尽可能减轻局部血管刺激和损伤，力求止血严密 尽快清除蛛网膜下腔血凝块和术中出血是防止CVS的重要措施 完全清除血块尚属不易，应配合使用其他防治措施 夹闭术 栓塞术 强调血管、神经双重保护 Ca 离子 异常内流 细胞内 Ca 库释放 物理刺激 其他因素 生化因素 细胞膜通透性改变 神经元内钙超载 神经细胞死亡 平滑肌细胞钙超载 血管收缩 钙超载 钙超载不仅是血管痉挛的主要机制和最后通路 钙超载也是造成迟发性神经元死亡的主要原因和最后通路 热点问题 v 关于脑血管痉挛的病因 v 关于药物剂量的中外差异 v 关于药物治疗的疗程 v关于药物防治的安全性 v 关于3H治疗的争议 关于尼莫地平针剂的使用 关于尼莫地平针剂的使用 尼莫地平 注射液 2006年FDA关于“尼莫地平的警告” 特指在美国上市的一种尼莫地平胶囊剂不能经消化道外给药 并非针对尼莫地平注射液 药物的规范化使用至关重要 20072007年年NeurosurgeryNeurosurgery 前瞻性、开放、随机试验前瞻性、开放、随机试验 v 预防性血管活性药物治疗对听神经瘤术后听神经和面神经功能的保护作 用：一项前瞻、开放、随机的初步研究 v 方法: 30例受试者在术前随机分组 - 组1（n=14）接受包括尼莫地平注射液(24-48mg/日)和羟乙基淀粉注射液的血 管活性药物预防性治疗，用药时间为术前1天至术后7天。 尼莫地平注射液的剂量：70kg者为48mg/日 - 组2（n=16）未接受术前药物治疗。 首次探索在听神经瘤手术中预防性应用血管活性药物 的前瞻、开放、随机试验 Neurosurgery. 2007; 61(1): 92-98. 开颅术前预防性应用尼莫地平注射液的效果开颅术前预防性应用尼莫地平注射液的效果 听神经瘤术前、术中、术后全程应用 预防性应用尼莫地平注射液的研究： 赋予神经外科抗痉挛治疗的几点启示 开颅术前预防性应用尼莫地平注射液优于从术 中开始应用，可显著减轻术后神经功能的损伤 痉挛在手术中的发生不可忽视 治疗痉挛早期阻断钙离子内流是治疗的关键 国际研究对尼莫地平注射液的使用剂量达到足 量要求 尼莫地平注射液术前、术中、 术后应用提供全程保护 Neurosurgery. 2007; 61(1): 92-98. 意大利卒中防治指南 推荐应用口服或静脉尼莫地平治疗SAH后的脑血管痉挛 Gensini GF, Zaninelli A, Bignamini AA, et al. Italian Guidelines for stroke Prevention and Management. 2005, March. 热点问题 v 关于脑血管痉挛的病因 v 关于尼莫地平针剂的使用 v 关于药物治疗的疗程 v关于药物防治的安全性 v 关于3H治疗的争议 关于药物剂量的中外差异 如何界定药物的规范化剂量？ OR全盘西化 适当改良 尼莫地平防治脑血管痉挛的剂量 理论上应用的剂量？ 实际能接受的剂量？ v 发挥抗痉挛作用的剂量是多少？(药品说明书) v 国际抗痉挛研究中应用的剂量是多少？ v 国人能接受的剂量？如何调整？ 说明书中的使用剂量 vv 体重低于体重低于7070KgKg或血压不稳的病人：或血压不稳的病人：起始剂量起始剂量0.50.5mg/hmg/h；如；如 耐受性良好，血压无明显下降时，耐受性良好，血压无明显下降时，2 2小时后剂量可增至小时后剂量可增至 1 1mg/hmg/h（2.42.4瓶）瓶）； vv 体重大于体重大于7070KgKg的病人：的病人：起始剂量起始剂量1 1mg/hmg/h，2 2小时后如无不小时后如无不 适可增至适可增至2 2mg/hmg/h（4.84.8瓶）瓶）。 每日24-48mg 持续静脉滴注 摘自尼膜同注射液说明书摘自尼膜同注射液说明书 说明书中的使用剂量 vv 片剂的抗痉挛剂量为：每次片剂的抗痉挛剂量为：每次6060mgmg（2 2片），每片），每4 4 小时小时1 1次次 日剂量：360mg 摘自尼膜同片剂说明书摘自尼膜同片剂说明书 为何要持续静脉滴注？ 尼莫地平半衰期很短，为1.1-1.7小时，进入体内后快速消除， 静脉使用时需要持续滴注以维持有效的血药浓度 持续静脉滴注 血药浓度 为何要足量滴注？ 尼莫地平对钙通道的阻滞作用呈剂量依赖性，足量使用才能充分发挥抗痉挛疗效 片剂日剂量360mg 生物利用度15.9% 50mg/日 （与推荐的注射液剂量24-48mg/日相符合） 国际抗痉挛研究中的剂量 国际抗痉挛研究均按说明书剂量应用国际抗痉挛研究均按说明书剂量应用 NeurosurgeryNeurosurgery 国际循证医学权威机构 Cochrane中心 热点问题 v 关于脑血管痉挛的病因 v 关于尼莫地平针剂的使用 v 关于药物剂量的中外之别 v 关于药物防治的安全性 v 关于3H治疗的争议 关于药物治疗的疗程 CVS的发生具有一定的时程性 迟发性CVS多在SAH发生后35天 出现，710天达高峰，23周后逐步缓解 2006年Neurosurg Rev综述 Neurosurg Rev. 2006; 29 (3): 179-193. “Duration of treatment with nimodipine originally was 21 days” 默克诊疗手册 “尼莫地平预防SAH后脑血管痉挛 的疗程为21天” 世界上最广泛使用的医学参考书 Youmans Neurological Surgery 全球权威的神经外科学大全Youmans Neurological Surgery最新第5版中明确 指出: 尼莫地平用于防治SAH后脑血管痉挛的疗程为21天 热点问题 v 关于脑血管痉挛的病因 v 关于尼莫地平针剂的使用 v 关于药物剂量的中外之别 v 关于药物治疗的疗程 v 关于3H治疗的争议 关于药物防治的安全性 药物安全性是临床关注的重点问题之一 以临床常用的抗痉挛药物尼莫地平为例，其作用机制 主要通过阻断钙离子通道而扩张血管，从而发挥抗痉 挛作用 低血压？ 再出血？ 脑水肿？ 顾虑哪些问题？ 对血压的影响 血压mmHg 高血压病人，n=73 正常血压病人, n=292 心率 基础值 天 在治疗过程中 P.V. Gueugnlsud. Nimodipine. 1991 Springer. Verlag 心率 次/分 尼莫地平注射液(24-48mg/天） 对正常血压患者的外周血压及心率影响很小 临床应用：逐渐增量 监测血压 在静脉使用尼莫地平注射液时，应通过逐渐增量并监测血压， 来尽量减少血压明显下降的不良反应 0.5mg/h 1mg/h (5ml/h) 体重70kg 尼莫地平注射液持续静脉滴注 对再出血的影响 Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277 临床多年以来的顾虑： 扩血管药物尼莫地平会增加再出血的风险吗？ v 尼膜同选择性扩张痉挛的血管，故会降低血管内压力， 从而减小血管跨壁压梯度，会减少出血 v 尼膜同只能阻断功能良好的血管平滑肌细胞钙超载，故 不会扩张血管出血口的平滑肌细胞，因此不增加出血口口 径 机制推理是否能被临床循证所证实？ 再出血的风险会增加吗？ Cochrane循证医学中心最新分析（2007年7月） 如何从机制上解释不增加颅内压的原因？ Ca 离子 异常内流 细胞内 Ca 库释放 物理刺激 其他因素 生化因素 细胞膜通透性改变 减轻神经细胞内钙超载， 减轻脑水肿等继发性病理改变 拮抗脑血管痉挛， 改善灌注不足的血流量 尼莫地平 阻断钙超载 颅内压会增加吗？ 热点问题 v 关于脑血管痉挛的病因 v 关于尼莫地平针剂的使用 v 关于药物剂量的中外之别 v 关于药物治疗的疗程 v 关于药物防治的安全性 关于3H治疗的争议 3H治疗 3H疗法 升血压 （Hypertension） 扩血容量（Hypervolemia） 血液稀释（Hemodilution） 循证医学的证据？ 具体监测指标？ 禁忌症？ 2004 Cochrane系统性综述 对扩容治疗aSAH的评价 主要结果： v 相关的随机、盲法、对照临床试验和样本量很少 v 扩容治疗既不能改善改善预后，也不能降低继发性缺血的 风险 v 扩容治疗有增加并发症风险的趋势 结论： Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483 目前尚无足够证据支持对aSAH患者使用扩容治疗 2004 Cochrane系统性综述 对扩容治疗aSAH的评价 Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483 扩容治疗不能改善预后 2004 Cochrane系统性综述 对扩容治疗aSAH的评价 Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483 扩容治疗可能增加并发症的风险 升压疗法 v 理论依据： SAH和血管痉挛可伴发不同程度的血管自身调节功能的丧失。当自身 调节机制下降或丧失时，血压的提升可以提高（至少在脑的损伤区） CBF，从而改善神经功能损害。 Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193. 升压药物 升压幅度 v方法： 对动脉瘤比较安全的患者：不治疗高血压，但也不诱发升高血压 迟发性缺血或高度危险性血管痉挛（如TCD速率快速提升、平均 速率高、CTA上确实发现血管痉挛）患者：提高血压。推荐是MAP较术 前升高20mmHg。 血液稀释疗法 v 理论依据：血液稀释可增加CBF v 推荐：红细胞压积(HCT)维持在30以上是基于动物试验 没有证据表明血液稀释治疗的有效性及合理性， 甚至对于卒中发病6小时之内的患者 Cochrane系统性综述结果 Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193. 并发症的问题 v 没有夹闭或栓塞动脉瘤的再出血 v 梗塞后出血 v 心肌缺血或心衰 v 肺水肿 v 中心静脉导管并发症 v 高血压脑病 v 发生率