血脂管理新进展ppt课件

血脂管理新进展 流行病学研究表明 血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切 Gotto AM Jr, et al. Circulation 1990; 81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med 1984; 76:4-12. Framingham研究 (n=5,209) 多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662) 总胆固醇水平减少1% 冠心病风险减少2% 10年冠心病死亡率 (死亡数/1000) 2002503000 150 50 10 血清胆固醇(mg/dl) 20 30 40 每1000人中冠心病发病数 0 125 150 204205-234 235-264 265-294 295 血清胆固醇 (mg/dl) 25 50 75 100 总胆固醇水平升高1% 冠心病风险增加2% 早期他汀研究充分证明 LDL-C是心血管疾病重要因素，他汀可使其有效降低并带来获益 WOS:NEJM 1995; 333:1301-1307. CARE:NEJM 1996; 335:1001-1009. LIPID:NEJM 1998; 339:1349-1357. 4S:Lancet 1994; 344:1383-1389. TexCAPS:JAMA 1998; 279:1615-1622 1994-1998主要他汀类研究 安慰剂MI率/100例受试者/5年 22.6 15.9/13.2 7.9 2.8 无冠心病+ 高胆胆固醇水平 无冠心病+ 一般胆固醇水平 +低HDL胆胆固醇水平 无冠心病+ 高胆胆固醇水平 冠心病+ 高胆胆固醇水平 4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l WOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/l AFCAPS/TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l 风险 2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性 心血管风险血胆固醇治疗指南 u 紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险 u 所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析 临床ASCVD定义为: 急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。 Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print 30%- 50% 50% 新指南充分强调 有效降低LDL-C是减少ASCVD事件的关键要素 内皮功能失调 泡沫细胞 脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变破裂 LDL-C 临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、 卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。 关键因素 强效他汀 中效他汀 ASCVD 减少ASCVD事件 Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S Daniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913 Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print 新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群 ASCVD他汀获益组(21岁) 心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且 LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险 临床ASCVD LDL-C190mg/dL 糖尿病 1或2型40-75岁 估算10年ASCVD风险 7.5%且年龄40-75岁 否 否 根据汇总队列公式 估算10年ASCVD风险 他汀预防ASCVD获益尚不确定 否 是 75岁 高强度他汀 75岁或不适合高强度他汀 中强度他汀 是 高强度他汀 是 中强度他汀 10年ASCVD风险7.5% 高强度他汀 是 中高强度他汀 30%- 50% 50% 高强度他汀 中强度他汀 LDL-C降幅 u 进一步强调以往指南中强效降低LDL-C 50%的治疗目标； u 由于无相关RCT明确对LDLC目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目标值； u 而提示无临床症状但LDL-C 70mg/dL (1.8 mmol/L)的40-75岁患者， 需定期估算ASCVD风险。 基于RCT证据 新指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐 高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗 每日剂量平均约降低 LDL-C 50% 每日剂量平均约降低 LDL-C 30%95%98%98% 43- 55% 95%88% 代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏 肝脏（仅 10） 代谢物 -羟基衍 生物、6- 羟基衍生 物、另二 鉴别羟基 物 原非活性 代谢均为 活性产物 邻及对位羟 基化仍具活 性 吲哚环5、 6位羟基化 -氧化 3-羟基 异构体 3、5 、6三 羟基化合 物 均无活性 羟基活 性代谢 物 N-去甲基 （活性） 相当于母 药1/2- 1/6,5-S 内酯无活 性 Company Logo 他汀类药物体内处置比较（2） 品种洛伐他汀 阿托伐 他汀 氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀 排 泄 乳汁未知未知有有有未知 粪便83%71%60% 90%（其中 78.8为原 型） 肾排泄10%2%5%20%13% 10%（其中 50为原型 ） 胆道 主要途 径 95% 消除半衰期14小时ULN 3倍 值) 的发生率仅为0.2，而且未发现严重肝脏损伤的临床症状报道。 肝毒性多发于用药最初的3个月内，并且通常具有剂量依赖性，停药后相关 酶学指标即可恢复正常。这种升高的普遍性提示， 他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论尚不可定论 建议在初始用药或增加剂量之前，进行肝功能检查，并对转氨酶水平进行 定期监控，对转氨酶水平持续高于ULN3倍以上者，建议停药，但是，一系 列临床统计学研究表明：用药过程中转氨酶升高和急性肝损伤、黄疸、胆 汁淤积、肝硬化等严重肝脏损伤事件之间，并不存在必然的因果关系。上 述不良反应可能是由于药物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致。 他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论尚不可定论 他汀类药物其它常见的不良反还包括胃肠道不适、腹 泻、胀气、头 痛、皮疹、 头晕、视觉模糊和味觉障碍。由于这类药物对胆固醇代谢有影响，因而存在理 论上的视觉系统和中枢神经系统毒副作用。 不过，一系列严格的临床研究表明，他汀类药物与白内障形成、睡眠和认 知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。另外，对于他汀类药物的致癌 性，多中心对照研究表明长时间服用他汀类药物，治疗组和对照组的肿瘤发生 率没有统计学显著性差异。不过，由于大多数他汀类药物的临床研究观察期较 短，缺乏5年甚至更长时间的跟踪调查，因此，对这类药物是否具有致癌性，还 有待长期的监控数据提供进一步的证据。 他汀类药物的他汀类药物的其他副作用其他副作用 综观以往及最新指南， 血脂管理的临床实践应强调“三化原则” KO L LDL-C ：动脉粥样硬化的启动因子 单核细胞 LDL-C 粘附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的 LDL-C CRP 平滑肌细胞 斑块破裂 启动动脉粥样硬化粥样斑块形成粥样斑块破裂引发心脑事件 LDL-C CRP=C反应蛋白； LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇 1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372. 2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 内皮功能失调 泡沫 细胞 脂纹中间病变粥样硬化 纤维 斑块 复杂病变/破裂 卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病 LDL-C 贯穿动脉粥样硬化进程始终 以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型 从十几岁开始从 30岁开始从40岁开始 主要为脂肪聚积 无临床症状 Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S. 平滑肌细胞和 胶原 稳定性心绞痛 栓塞出血 极高危 血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系较为密切 LDL-C 水平每升高 30mg/dL，冠心病风险增加 30% CIRCS研究 (n=8,131) Imano H, et al. Prev Med. 2011 May;52(5):381-386. CIRCS研究入组了 8,131名年龄为40-69岁的、无卒中或 CHD病史的日本男性和女性，在 1975年-1987年完成基线危险 因素的监测，随访至 2003年，共155例受试者发生CHD，评估基线时 LDL-C水平与CHD发生风险的相关性 随着LDL-C 水平升高，血脂异常合并糖尿病患者的 心血管疾病风险增加 一项前瞻性队列研究，纳入了 4,521例未接受调脂治疗且无心血管病史的中国 2型糖尿病患者，中位随访 4.9年，利用 COX比例风险回归分析获得血脂和使用调脂药物对心血管疾病的风险比 Ting RZ,et al. Cardiovasc Diabetol. 2010 Nov 22;9:77 在全国 21家省部级医院和6家地县级医院中，查阅 2,237名患者病例资料，在符合任一血脂防治建议 /指南的药物起始治疗标准的 2,094例患 者中，依据美国 2004年国家胆固醇教育计划 (NCEP)成人治疗组第三次报告 (ATPIII)及中国成人血脂异常防治指南标准计算血脂控制达 标率。结果发现，合并动脉粥样硬化性疾病及相关临床事件、冠心病和糖尿病患者比例分别达 78%、61%和32%，是最常见的三种合并症 第二次中国血脂临床控制状况多中心协作研究组 . 中华心血管病杂志2007年5月第35卷第5期:420-7 合并 ACS/ 拟行 PCI、合并冠心病、合并糖尿病患者 为中国常见的极高危血脂异常患者 第二次中国血脂临床控制状况调查（n=2,094） 高危/极高危患者的降LDL-C目标愈趋严格 高危 100mg/dl (最佳70mg/dl) 2004 美国 NCEP ATPIII1 2007 中国 成人血脂异常 防治指南2 高危 100mg/dl 极高危 80mg/dl 2009 加拿大 血脂异常和心 血管疾病预防 指南3 高危 0.05 15.00% 14.50% European Heart Journal (2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 445 /article/1515533.do ILLUMINATE：Torcetrapib （托彻谱） 纳入人群既往有阻塞性血管病史 病例数15067 血脂谱（12个月） LDL-C 25% HDL-C 72% 主要终点因增加主要CV事件和总死亡而提前终止试验 不良反应增高血压 Dal-OUTCOMES：Dalcertapib（达塞曲匹） 纳入人群ACS病史 病例数15871 血脂谱（31个月）HDL-C 72% 主要终点CV复合终点较安慰剂组无差异(8.0% vs 8.3%, P = 0.52） Barter PJ, et al. N Engl Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99. 目前CETP抑制剂的研究也均以失败告终 无获益 HPS2-Thrive Niacin + DP1 Anatagonist AIM-High Trial Niacin ILLUMINATE Torcetrapib Dal- OUTCOMES Dalcertapib Bad years for HDL /out/2612.xpub/OEBPS/slide1.html 非他汀治疗获益尚不明确，且有潜在不良反应 潜在不良反应 0 LDL-C (mg/dL) 冠心病事件 (%) y=.0599x 3.3952 R2=.9305 P=.0019 2 4 6 8 10 ASCOT-AT ASCOT-P AFCAPS-PAFCAPS-LO WOSCOPS-PR WOSCOPS-P CARDS-AT 557595115135155175195 CARDS-P AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀 LDL-C (mg/dL) 507090110 130150 170 190 210 冠心病事件 (%) y=0.1629x 4.6776 R2=0.9029 P5-10mg 10-20mg 20mg 瑞舒伐他汀40mg未在中国上市Naci H, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013 Jul 1;6(4):390-9. 肌肉或肝功能 异常 辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg时， LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能异常风险增加4-5倍 Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein EA. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. Davidson MH. Am J Cardiol. 2002 Nov 20;90(10B):50K-60K. 辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg LDL-C 5%6% 风险 增加 4-5倍 疗疗 效效 安全安全 新指南明确指出 因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量。 VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀 治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系 . VOYAGER荟萃分析12 (n=32,258) *p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 #p0.01 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比 #p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 * # # 510201020408040801020 剂量 (mg) AURORA1 JUPITER2 CARDS3, ASCOTLLA4 IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9 IDEAL3, SEARCH10 1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76 40 50% # # HPS11 51010 10 2020 20 4040 40 80 80 AURORA1 JUPITER2 CARDS3, ASCOTLLA4 IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9 IDEAL3, SEARCH10 HPS11HPS11 谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀 考虑到种族差异，虽然瑞舒伐最大剂量40mg已在一些亚太市场获批，但未在中国 上市，获批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球范围最大剂量。 临床实践中有多少中国患者能够长期耐受大剂量他汀？ 安全性 ？ 瑞舒伐他汀40mg未在中国上市 综观以往及最新指南， 血脂管理的临床实践应强调“三化原则” KO L 不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅 50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准 谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀 瑞舒伐他汀10mg、20mg是优选 极高危人群至少达到LDL-C降幅50%或1.8mmol/L之一； 降脂诊疗“评、选、查、达”步步为营 指南推荐人群LDL-C治疗目标 2011 ESC/EAS 血脂异常管理指南简简介 1 极高危人群* 1.8mmol/L 或 降幅50% 2013 ESC稳稳定性冠状动动脉疾病管理指 南2 确诊的CAD2 1.8mmol/L 或 降幅50% 2013 ESC糖尿病指南3极高危糖尿病患者3 糖尿病合并PAD患者3 1.8mmol/L 或 降幅50% 2013国际动际动脉粥样样硬化学会建议书议书： 血脂异常管理的全球建议议 ASCVD1.8mmol/L 2013 他汀类药类药物防治缺血性卒中/短暂暂 性脑脑缺血发发作专专家共识识5 对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒 中或短暂性脑缺血发作，但无已知 冠心病的患者