从收益风险看慢阻肺稳定期的优化治疗课件

从收益/风险看慢阻肺稳定期 的优化治疗 目标对象：将ICS+LABA作为慢阻肺一线治疗用药的医生 沟通目的：通过慢阻肺各种治疗的风险收益评估，重视临床治疗中的评 估，巩固LAMA为安全有效的基础治疗地位。 目标行为：B类单用LAMA；认为ICS/ICS+LABA疗效与LAMA相当， 但增加肺炎风险，因此作为C/D类的高风险患者在LAMA基础上的添加 用药。 核心PPT信息 目录 慢阻肺的治疗目标与不同方案 慢阻肺治疗的现状与风险 慢阻肺的优化治疗 目录 慢阻肺的治疗目标与不同方案 慢阻肺治疗的现状与风险 慢阻肺的优化治疗 慢阻肺持续症状控制和风险控制非常重要 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2015. 慢阻肺患者在数十年病程中肺功能持续下降。FEV1正常值的50%时出现呼吸困难， FEV1降至1L左右时，呼吸困难严重。因此持续性地控制呼吸困难，延缓疾病进展，预 防急性加重非常重要。 缓解症状 改善运动耐受 改善健康状态 延缓疾病进展 预防及治疗急性加重 降低死亡率 减少症状 降低风险 获益风险 对于慢阻肺治疗获益和风险的定义 改善 减轻 改善减少 改善 不同方案的收益与风险 不同人群特征常用方案 最佳当前 控制 减少未来 风险 方案 风险 A低风险，症状少 SAMA或 SABA 缓解 支气管痉挛1 - B低风险，症状多LAMA 呼吸困难的 维持治疗2 预防 急性加重 - C高风险，症状少LABA+ICS 可逆性气道阻 塞性疾病的规 律治疗3 预防 急性加重 肺炎、口腔念 珠菌感染、骨 折风险等4 D高风险，症状多 LAMA+LAB A +ICS 呼吸困难的维 持治疗 预防 急性加重 需要更多研究5 1.异丙托溴铵 说明书；2. 噻托溴铵 说明书；3. 沙美特罗替卡松 说明书； 4.Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2015 5.Karner C, Cates CJ. Cochrane database of systematic reviews 2011;3:CD008532. 目录 慢阻肺的治疗目标与不同方案 慢阻肺治疗的现状与风险 慢阻肺的优化治疗 近40%慢阻肺患者过度治疗，ICS占96.2% White P. PLoS One. 2013 Oct 23;8(10):e75221. 注：治疗是否恰当参照GOLD 2009 的推荐，部分治疗不足患者包括 ICS使用过度，但SABA和/或LABA使用不足的患者。 过度治疗的危害 1. Corrado A, et al. Respir Med. 2012;106(7):989-97 2. White P. PLoS One. 2013 Oct 23;8(10):e75221. 风险 副作用 经济损失 如果所有GOLD III 和 GOLD IV 的患者都使用LABA+ICS， 那么患者的肺炎风险会上升20% 除肺炎风险外，ICS全身性副作用还包括骨密度下降和骨质 丢失；局部副作用包括念珠菌性口腔炎和咽喉炎、声嘶、 口腔内小血肿、局部刺激感等。 ICS处方过度带来的不必要花费在本次调查中是每人554英 镑/年。 过度治疗定义为常规使用下列任何一种方案治疗1: 对于轻度患者，使用LABA 或 LAMA 或 ICS 治疗 对于中度患者，使用 ICS 治疗 对于轻-中度患者，使用 ICS 和长效支气管扩张剂联合治疗 对于非频繁发生急性加重的重度-极重度患者，使用ICS 和长效支气管扩张剂联合治疗 ICS对慢阻肺相对无效 Barnes PJ.J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 May 31;120(2-3):76-85. Tonello A, Poli G. Medical Hypotheses, 2011,76: 358-360. COPD的特点是对糖皮质激素抵抗，即使使用高剂量的糖皮质激素，对 COPD患者无法改变的肺功能下降疗效甚微，且对减少COPD加重的疗 效很小 Glucocorticoids are the most effective anti-inflammatory therapy for many chronic inflammatory and immune diseases, such as asthma, but are relatively ineffective in other diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) 对许多慢性炎症及免疫性疾病，如哮喘而言，糖皮质激素是最有效的抗炎 治疗，但对COPD患者，糖皮质激素相对无效 COPD is characterized by corticosteroid resistance, as even high doses of corticosteroids have a minimal effect on the inexorable decline in lung function in COPD patients and have only a small effect in reducing COPD exacerbations 11 可逆 气流受限 不完全可逆 原因：哮喘和慢阻肺的炎性反应是两种不同的炎症 Barnes PJ, et al. Asthma and COPD: Basic Mechanisms and Clinical Menagement.P4 慢阻肺患者因氧化应激导致组蛋白去乙酰化酶减少 ，从而产生ICS抵抗 21. Barnes PJ. Br J Pharmacol. 2006;148(3):245-54. 23. Ito K, et al. N Engl J Med. 2005; 352:1967-1976. 组蛋白乙酰化在气道炎症中起着重要作用：组 蛋白乙酰化后激活编码炎症蛋白(TNF-、IL- 8和GM-CSF) 的基因转录 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可逆转NF-B诱导 的组蛋白乙酰化 (去乙酰化)，关闭炎症基因的 激活 ICS 的抗炎作用需要募集 HDAC2 到基因表达 位点，使组蛋白乙酰化程度降低，从而抑制炎 症 慢阻肺患者的HDAC总体活性低于健康非吸烟 人群，降低了ICS 的抗炎作用，导致 ICS 抵抗 哮喘慢阻肺 刺激因素 糖皮质激素 组蛋白 乙酰化 过氧亚硝酸盐 吸烟 氧化应激肺泡 巨噬细胞 组蛋白 乙酰化 组蛋白乙酰化 TORCH研究：ICS无论是单用还是与LABA联用，均增加肺 炎发生率 Calverley PM, et al. N Engl J Med. 2007; 356(8):775-89 一项为期3年的随机对照，双 盲设计试验中，6112名慢阻 肺患者被随机分配到舒利迭 组、丙酸氟替卡松组、沙美 特罗组和安慰剂组，每组患 者基线用药包括：茶碱类、 短效抗胆碱能药物、短效2 受体激动剂并提供沙丁胺醇 作为缓解症状用药。研究探 讨长效受体激动剂和ICS用 于治疗慢阻肺患者之生存情 况的影响。 TORCH 研究进一步发现：降低COPD死亡率的有效药物是 沙美特罗，而非氟替卡松 有沙美特罗组无沙美特罗组有氟替卡松组无氟替卡松组 观察人数30543058 30673045 死亡数398477 439436 3年死亡率1315.6 14.314.3 x28.2 0 P 0.004 0.99 Calverley PM, et al. N Engl J Med. 2007; 356(8):775-89 ICS增加肺炎风险的原因 Inhaled corticosteroids and pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease.Lancet Respir Med 2014;2: 91932 急性加重与肺炎在解剖 部位与免疫细胞有区别 急性加重主要累及大气道， 肺炎主要累及肺实质和小气 道。小气道和肺泡超过90% 的炎症细胞是巨噬细胞。慢 阻肺使巨噬细胞吞噬作用及 细胞因子产生受损 ICS抑制巨噬细胞产生细 胞因子 体外研究发现，相比布地奈 德，氟替卡松能更有效抑制 巨噬细胞产生细胞因子 ICS 改变气道微生物种群 动物研究发现，氟替卡松可 减低肺炎链球菌、流感嗜血 杆菌和铜绿假单胞菌的粘附 功能。使用 ICS 改变了 COPD 患者微生物种群。这 些发现可能和 ICS 对 COPD 急性加重和肺炎作用的影响 相关 机制图 Inhaled corticosteroids and pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease.Lancet Respir Med 2014;2: 91932 气 道 细菌繁殖 细菌黏附于大气道 肺泡空间或末梢气道 损伤巨噬细胞功能 损害细胞因子产生 肺 泡 COPD+ICS COPD+ICS+病毒感染 病毒感染 ICS 细菌对大气 道的黏附性 下降 肺泡负荷增加 细菌移位变化 巨噬细胞产生细 胞因子减少，需 要抗菌免疫治疗 巨噬细胞反应下降 抗微生物肽减少 内皮受损增加 免疫下降 细菌负荷增加 肺炎 机制概述 Inhaled corticosteroids and pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease.Lancet Respir Med 2014;2: 91932 p COPD可增加大气道细菌繁殖，并使巨噬细胞吞噬作用及细胞因子产 生受损。 p ICS可减少细菌粘附，有利于细菌移位向远端气道，可增加细菌负荷 并改变呼吸道微生物群。还可进一步影响巨噬细胞功能。 p 额外的诱因如病毒感染可进一步损害宿主免疫系统，导致细菌增殖及 临床肺炎综合征。 目录 慢阻肺的治疗目标与不同方案 慢阻肺治疗的现状与风险 慢阻肺的优化治疗 方案的拟定应权衡获益与风险 疗效大于风险的药（获益风险比值高的药）优于疗效小于风险的药（获益风险比值低的药） 。 药品的疗效和不良反应都不能用数字衡量，所以获益风险比值也不是具体的数字。 医生可根据病情为病人选择药品，患轻微疾病的病人，选用获益风险比值小的药是不合理的 。 /WS01/CL0113/23584.html. 拟定 方案 GOLD2015 慢阻肺稳定期分级治疗方案 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2015. 患 者 首选第二选择备选 A SAMA（必要时） 或SABA（必要时） LAMA 或LABA 或SABA+SAMA 茶碱 BLAMA或LABALAMA+LABA SABA和/或SAMA； 茶碱 C LAMA或LABA +ICS LABA+LAMA 或LAMA+PDE-4抑制剂 或LABA+ PDE-4抑制剂 SABA和/或SAMA; 茶碱 D LAMA和/或LABA +ICS LAMA+LABA+ICS 或LABA+ICS+PDE-4抑制剂 或LAMA+LABA 或LAMA+PDE-4抑制剂 羧甲司坦； SABA和/或SAMA; 茶碱 根据症状与风险的升级，逐步升阶梯治疗 LAMA是唯一一个B、C、D组慢阻肺患者的共同首选用药。 为何进行升阶梯治疗？ 鉴于慢阻肺具有气流受限，逐渐加重且呈不完全可逆的基本特点， GOLD据此提出根据病情轻重，权衡疗效与风险应用支扩剂和ICS的阶 梯治疗方案。 逐级治疗 + + + 加罗氟司特 加ICS LAMA基础上加LABA 长效支气管扩张剂 LAMA 或 LABA COPD 升阶梯治疗：以长效支扩剂为基础，依据病情逐 级添加治疗 LAMA是唯一 一个B、C、D组慢阻肺患者的共同首选用药。 LAMA也是A组慢阻肺患者的备选药物。 LAMA是稳定期慢阻肺一线治疗用药 GOLD，2011 GOLD，2013 GOLD，2014 GPLD 2015 LAMA持续改善中度以上慢阻肺患者肺功能 Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 012243648 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 时间 (月) FEV1 (L) 支气管扩张剂前 FEV1 134 ml (P0.0001) 96 ml P0.0001 支气管扩张剂后 FEV1 噻托溴铵 对照组 噻托溴铵 对照组 在所有时间节点，P0.05 UPLIFT研究中，入组前没有维持治疗的患者数据分析 INVIGORATE FEV1谷值：第52周，噻托溴铵 肺功能改善显著优于茚达特罗 Decramer ML et al. Lancet Respiratory Medicine 2013;1(7):524-533 茚达特罗（150g） 噻托溴铵（18g） 平均FEV1谷值（L） 噻托溴铵降低因急性发作导致的住院风险14% Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 月 风险比 = 0.86, (95% CI, 0.81, 0.91) P0.001 (log-rank 检验) 噻托溴铵对照 急性发作导致住院的概率（%） 14% POET-COPD- 噻托溴铵延迟首次急性加重的发生时间17% 慢阻肺急性加重的概率(%) 时间 (天) 0306090120 150180210 240 270 300 330360 风险比= 0.83* (95% CI, 0.77, 0.90) P0.001 (log-rank 检验) 噻托溴铵3707 3369 3136 2955 2787 2647 2561 2455 2343 2242 2169 2107 1869 沙美特罗3669 3328 3028 2802 2605 2457 2351 2251 2137 2050 1982 1915 1657 有风险的患者数： 噻托溴铵 沙美特罗 *校正地区、年龄后的COX回归分析. Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-1103. 17% LAMA 长期安全性良好，GOLD指南推荐为 一线治疗药物 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2015. Extensive use of this class of inhaled agents in a wide range of doses and clinical settings has shown them to be very safe. 广泛使用的安全性十分良好 However, the findings of the TIOSPIR trial showed that there was no difference in mortality or rated of exacerbation when comparing tiotropium in a dry-powder inhaler to the Respimat inhaler. TIOSPIR研究显示，噻托溴铵能倍乐 组与 吸乐 组相比, 死亡率或急性加重率没有差异 UPLIFT研究：噻托溴铵在原有治疗基础上显著降低不良事 件风险，尤其是心血管系统、心肌梗塞和呼吸困难 Tashkin DP et al. N Engl J Med. 2008; 359(15):1543-54 Wise et al; N Engl J Med. 2013. 一项为期4年的随机对照、双盲设计试验中，5993名40岁以上稳定期慢阻肺患者被随机分配到噻 托溴铵组和安慰剂组，观察慢阻肺全因死亡风险。 *P0.05 噻托溴铵不影响前列腺增生的慢阻肺患者尿 路功能 Miyazaki H et al. Pulm Pharmacol Ther. 2008 Dec;21(6):879-83. 为期3个月的观察性研究，25名患有良性前列腺增生的男性COPD患者接受每日一次的噻托溴铵治疗。观 察尿动力学和残余尿改变。 Q-max, 最大流量; Q-ave, 平均流量. 残余尿量; BVE, 膀胱排尿效率; NS,无显著差别。 INSPRIRE：噻托溴铵与沙美特罗/氟替卡松减 轻急性加重无差异 Troosters et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A2467 HCU 医疗; SFC 沙美特罗/氟替卡松; * SFC vs 噻托溴铵 一项为期2年的双盲双模拟随机试验中，1323名慢阻肺患者被随机分配到舒利迭组和思力华组，观察 慢阻肺急性加重情况。 INSPIRE研究：肺炎和念珠病发生率，丙酸氟替卡松+沙美 特罗组是噻托溴铵组2倍 Wedzicha JA，et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(1):19-26 一项为期2年的双盲双模拟 随机试验中，1323名慢阻肺 患者被随机分配到舒利迭 组和思力华组，观察慢阻肺 急性加重情况。 根据指南，ICS仅推荐用于支气管扩张剂无 法控制且频繁急性加重的患者 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2015 ICS长期安全性未知，其使用被指南所限制 指南推荐ICS用于支气管扩张剂无法控制且频繁急性加重的患者（A级证据） 指南同时注明，由于肺炎和骨折风险，ICS的使用应限于其使用指征 ICS常见不良反应还有声嘶、口腔念珠菌感染、皮肤挫伤等 POET-COPD:接受噻托溴铵治疗的患者停用激 素不增加急性加重率* 噻托溴铵 沙美特罗 n 加重率 (95% CI) n 加重率 (95% CI) 研究期间持续ICS治疗1452 0.78 (0.73, 0.85) 1401 0.81 (0.75, 0.88) 研究期间未持续ICS治疗395 0.67 (0.57, 0.79) 416 0.86 (0.74, 0.99) *对基线时接受ICS治疗患者的分析 ICS: 吸入型糖皮质激素 Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-1103. 降阶梯治疗 u 支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心，现有指南提供了关于逐步强化治 疗的推荐，然而在稳定期的慢阻肺患者，如要进行撤药，应该如何进 行？ u 一项支气管扩张剂优化管理期间进行ICS撤除的研究（Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Management trial，WISDOM），对降阶梯治疗做出了提示。 WISDOM研究的背景和目的 The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead of print 在重度或极重度慢阻肺且有急性加重史的患者中，包含两类长效支气管扩张剂的治疗方 案中ICS的益处尚未被足够强力的研究确定。为此进行了一项支气管扩张剂优化管理期间 进行ICS撤除的研究（WISDOM），该研究被设计用来验证接受LABA、LAMA与ICS联 合治疗的患者无论ICS撤除与否，均拥有相似的预后。 LAMA是唯一一个B、C、D组慢阻肺患者的共同首选用药。LAMA也是A组慢阻肺患者 的备选药物。ICS仅推荐用于使用支气管扩张剂控制不佳的重度、极重度及急性加重频繁 发作的慢阻肺患者。不推荐长期ICS单药治疗，需与LABA联合应用。 WISDOM的研究设计 The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead of print 随访 1 2 3 4 5 6-13 时间（周） -7 -6 0 6 12 18-52 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 500g BID 50%的 患者继 续ICS维 持治疗 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 500g BID 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 500g BID 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 500g BID 50%的患者 逐步撤除 ICS 导入期，所有患者接受： 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 500g BID 筛查 随机1:1 分组 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 250g BID ICS减量 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 100g BID ICS减量 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 安慰剂 ICS减量 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 安慰剂 稳定治疗 为期12个月的、双盲、平行研 究中，共有2485名慢阻肺急性 加重史的患者，61.2%为GOLD 3，38.1%为GOLD 4。代表的 是GOLD指南中推荐使用ICS治 疗的患者。 导入期结束后患者被随机分为两组， 一组维持三联治疗，另一组在12周 内分三个阶段逐步撤除氟替卡松。研 究的主要终点是首次中或重度慢阻肺 急性加重的时间。 主要终点：撤除ICS不增加急性加重风险 The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead of print ICS撤除组相比维持组，首次中或重度慢阻肺急性加重的危险比（HR）为1.06（95%CI， 0.94-1.19），显 示非劣效性，因为可信区间的上限低于预设的非劣效界限1.20。包括终止随机治疗后急性加重的敏感性分析 ，和排除模型中FEV1的事后分析，结果在两组均相似。调整后中或重度急性加重事件的发生率也相似，在 ICS撤除组为0.95/人-年（95%CI，0.87-1.04），在ICS维持组为0.91/人-年（95%CI，0.83-0.99）。 次要终点：肺功能变化可能与抗炎治疗有关 The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead of print 在完全撤除ICS后，FEV1存在一个微小的但是显著的、持续的组间差异，ICS撤除组相比基线时FEV1