剂量个体化 成功控制癌痛的关键课件

剂量个体化 成功控制癌痛的关键 胸外科 郭刚 癌痛的现状 n据WHO统计:全球每天至少有500万癌症病人在 遭受着疼痛的折磨 u新诊断的病人约25%出现疼痛， u接受治疗的50%癌症病人有不同程度的疼 痛，70%的晚期癌症病人认为癌痛是主要症 状，30%具有难以忍受的剧烈疼痛 n我国每年新增癌症患者180万，50为中重度癌 痛患者 国际疼痛学会 (IASP） n疼痛已被列为第五大生命体征。 n第10届世界疼痛大会上，专家达成共识 ：慢性疼痛是一种疾病。 美国疼痛医学会（AAPM） n医务界对疼痛治疗不充分 n慢性疼痛本身就是一种疾病 n我们的医师应清楚地意识到，控制疼痛 是医生的责任，也是患者的基本权利 n医师必须接受下述观点：治疗疼痛是医 师与病人达成协议的一部分 规范化癌痛处理 n按照WHO及其它权威协会推荐的公认的癌痛 处理原则及方法，进行癌痛治疗。 n其目标是： 早期、持续、有效地消除疼痛； 限制药物的不良反应； 对疼痛及治疗带来的心理负担降到最低； 最大限度地提高生活质量。 n治疗癌痛，要像化疗、放疗、手术的规范治疗 一样去执行规范化的癌痛处理。 n口服给药 n按时给药 n按阶梯给药 n剂量个体化 n注意具体细节 世界卫生组织的三阶梯止痛治疗原则 严峻的现实 在我国，患者的疼痛未得到止痛 的充分治疗！ 经济、文化越落后的地区这种现 象更为突出！ 剂量个体化 剂量个体化 是成功控制癌痛的关键 癌痛控制不理想的原因： 镇痛药剂量不足 对上海市76家医院医生的调查显示： 癌痛控制不理想的原因： 镇痛药剂量不足 许德凤等，中国肿瘤（2001）10（7） 三阶梯止痛原则剂量个体化 n不同的患者的痛阈和对麻醉性镇痛药物 的敏感度个体间差异很大。 n同一个患者在癌症不同病程阶段，疼痛 的程度也在变化，所以阿片类药物并没 有标准量。 强阿片类药物的特点无剂量极限性 定义：也称为“天花板效应”。指镇痛药物 给到一定的剂量时，药物的镇痛效果已达不到 理想的镇痛作用，但药物的不良反应随剂量的 增加而增强。 一、二阶梯的镇痛药物用到一定量时， 就不能起到更强的镇痛作用。一、二阶梯的镇 痛药物有剂量极限性。 而三阶梯的镇痛药物其镇痛作用随用药 量的增加而增强，但副反应并不增加。三阶梯 的镇痛药物没有剂量极限性。 因此 我们要根据患者的疼痛强度和 病情的变化及时调整药物的剂量 （剂量滴定）！ 疼痛的药物治疗 n持续基础性疼痛：吗啡控缓释剂型（如美施康 定、奥施康定） u用量与肾功能有关，与体表面积、身高和体重 无关 u爆发痛次数应控制在2-3次/天以内,否则应增加 控缓释吗啡的用药剂量，而非增加给药次数 u如果疼痛控制不满意应1-2天调整剂量一次， 按25%-50%的幅度增加 n爆发性疼痛：吗啡即释剂型（如吗啡即释片） u需要尽快控制疼痛，处理爆发痛时使用吗啡即 释剂型 u口服易吸收，血浆半衰期期约小时 uEAPC推荐的治疗爆发痛的解救剂量是每日吗 啡总剂量的1/6(17%)作为最初用药，再据效果增 减剂量 美施康定的剂量滴定 n初始剂量的确定 根据疼痛程度、年龄及镇痛药物的 服药史 一般从10-30mg 12h 开始 n剂量滴定原则 剂量滴定方案（TIME）原则 美施康定初始剂量的确定 疼痛强度评估既往用药 （是否服用过强阿片类药物 ） 初始剂量的确 定 中度疼痛未服用过10mg 中度疼痛服用过30mg 重度疼痛未服用过30mg 重度疼痛服用过30-60mg 奥施康定的剂量滴定 n初始剂量的确定 根据疼痛程度、年龄及镇痛药物的 服药史 一般从5-10mg 12h 开始 n剂量滴定原则 剂量滴定方案（TIME）原则 如有必要，24-36小时剂量滴定一次 奥施康定的滴定方法 Titrate Elevate Manage Increase 如有必要，每次剂量增加25-50%；不需增加给药次数 突发性疼痛发作时给予相当于1/4-1/3 Q12h剂量的即释药物 每日使用即释药物控制间断性疼痛超过2次时,需要增加每次剂量 爆发性疼痛的处理 爆发性疼痛的处理 是规范化癌痛处理的重要组 成部份 肿瘤患者中的爆发性疼痛 （Breakthrough Pain, BTP） n爆发痛是癌痛患者经常面临的临床问题 n肿瘤患者中的爆发痛正日益受到临床医 师的重视，成为癌痛管理中的研究热点 爆发性疼痛（BTP）的定义 目前为大家所公认的BTP定义： 在用阿片类药物治疗的患者稳定的疼痛形式（持续 痛，Presistent Pain ）的基础上，而出现的疼痛短暂剧 烈的发作。 爆发性疼痛的发生机制 n爆发痛的机制和肿瘤痛的机制相似，可以是肿 瘤本身引起的，也可以是针对肿瘤的治疗引起 的。 n大约70-80%的患者的爆发痛与肿瘤损害有关 ，大约10-20%患者的爆发痛与抗肿瘤治疗有 关。 n引起爆发痛的机制可分为：躯体疼痛伤害，内 脏疼痛伤害，神经病理伤害。 可以单独也可 以协同起作用 n可能存在的共同基本机制：外周和中枢敏化机 制 爆发性疼痛的发病率 全球肿瘤患者中爆发痛的总体发生率65% Ref: Caraceni A, Pain. 1999;82:263-74 . 爆发性疼痛的发病率 2000年针对英国伦敦414例癌症住院病人进行的爆发痛的调查 其中：33例因病 情不能参加调查 ，136例无痛， 其中245例报告 疼痛404次，其 中218例（89% ）发生爆发痛 Ref: G Zeppetella,J Pain Symptom Manage . 2000;20(2):87-92. 爆发痛的特点-1 n爆发痛的诱因： u自发地发生：约20%-60% u被触发：约50%-60% u药物作用终末失效引起：约17-30% t药物作用终末失效现象：由于在药 物剂量作用结束后的间歇期血浆阿片类 药物的浓度降低，导致了疼痛强度的增 加 n爆发痛与背景痛的关系： u通常在相同的部位 爆发痛的特点-2 n发作频繁：约4次/天 n持续时间短：40-50%被发现是阵发性发作， 持续时间 约15-30分钟 n疼痛剧烈：92%的患者短暂发作爆发痛的强度 是重度以上 n不可预测：大多数不可预测（59%） n与慢性疼痛无必然联系 n75%病人对疼痛控制不满意 爆发性疼痛的分类 10 20 30 40 50 60 躯体痛内脏痛混合性疼痛神经病理痛 46% 30% 10% 14% Ref: G Zeppetella,J Pain Symptom Manage . 2000;20(2):87-92. 爆发性疼痛（BTP）的治疗指导原则 n全面评估：由于爆发痛的多变性，在治疗之前要对爆 发痛全面评估，以确定疼痛的特点、病因和病理生理 以及疼痛与患者的整体临床状况的联系。 n对内在病因的直接治疗：如对疼痛区的放疗、对骨折 的外科复位，肠梗阻的减压以及局部感染的抗生素治 疗等。 n如果每日爆发痛次数次，要调整常规的按时给药 剂量：爆发痛的发生与基线止痛剂（通常是阿片类药 物）的用药方案有关，对每名患者都需要考虑对常规 的阿片类药物剂量进行调整，增加这种阿片类药物的 剂量，一直达到最满意的效果或患者不能耐受或出现 难以控制的副作用。 n直接针对爆发痛的止痛治疗：应用“解救剂量”或追加 所需剂量的阿片类药物。 爆发性疼痛（BTP）的药物治疗 n非阿片类镇痛药：如：对乙酰氨基酚和选择性 、非选择性COX-2抑制剂等 u此类药物有剂量限制性毒性，起效慢，作用时 间相对长及其他毒性 u目前尚无已发表的证据支持这类药物治疗爆发 痛 n抗抑郁药，抗惊厥药及其他辅助用药： u也没有已发表的证据支持治疗爆发痛 n一般指南推荐阿片类药物治疗爆发痛 爆发性疼痛（BTP）的药物治疗 阿片类药物治疗爆发性疼痛： n阿片类药物是治疗爆发痛的主要镇痛 n可采用同一种阿片类药物治疗基础持续 性疼痛和爆发痛 u阿片类药物控缓释剂型：治疗基础持续 性疼痛 u即释阿片类药物：治疗爆发痛，种类可 根据治疗基础持续性疼痛的阿片药物选择 爆发性疼痛（BTP）的药物治疗吗啡 n吗啡：最常选用的强阿片镇痛药 u口服易吸收，血浆半衰期期约小时 u即释剂型： t需要尽快控制疼痛，处理爆发痛时使用吗啡即释 剂型 tEAPC推荐的治疗爆发痛的解救剂量是每日吗啡 总剂量的1/6(17%)作为最初用药，再据效果增减剂量 n吗啡控缓释剂型（如：美施康定） u需要控制持续基础疼痛时使用 u用量与肾功能有关，与体表面积、身高和体重无关 u爆发痛次数应控制在2-3次/天以内,否则应增加控缓释吗 啡的用药剂量，而非增加给药次数 u如果疼痛控制不满意应1-2天调整剂量一次，按25%- 50%的幅度增加 爆发性疼痛（BTP）的药物治疗 给药途径： n控制爆发痛的阿片类药物应迅速起效，作用持 续时间相对短； n口服给药及经口腔粘膜给药： u吗啡、羟考酮即释剂型是处理爆发痛最常用的 口服阿片药 u口服给药需要30分钟或更长时间才能起效，适 合可预知的偶发痛发作前的预防 u门诊患者，一般推荐口服给药或经口腔粘膜给 药治疗爆发痛 n胃肠外给药途径： u是治疗爆发痛重要的给药途径 u特别适合于住院患者及宁养院患者 爆发性疼痛（BTP）的药物治疗 给药剂量： n一般指南推荐阿片类药物剂量为每日总 剂量的5%-17% n由于爆发痛的病因，严重程度和持续时 间不同，给药剂量也需要滴定，像治疗 基础持续性疼痛要滴定阿片类药物一样 爆发性疼痛（BTP）的药物治疗 爆发痛的控制标准 n24h内发生BTP的次数控制在23次以内 nEAPC（欧洲姑息治疗学会）推荐治疗 BTP的阿片类药物，应是每日吗啡总剂 量的5%17%，然后谨慎地根据临床效 果增减剂量 n如果治疗后每24h仍发生2次以上爆发痛 ，则应增加日用药剂量而非用药次数以 达到更强的镇痛效果 癌痛治疗不宜使用度冷丁 n长期使用, 造成毒性代谢产物累积, 严重的产 生癫痫抽搐发作。 n止痛时间短, 只能维持4-6小时。 n不按时给药, 患者癌痛不能完全缓解。 n肌肉注射，造成局部发炎、硬化和疼痛。 n频繁使用, 可能导致过高血药峰值, 产生欣快 感,造成精神依赖。 杜冷丁用于慢性癌痛 会产生较严重不良反应 美施康定与度冷丁针剂血药浓度比较 美施康定 MS Contins 30mg q12h 有效血药浓度 欣快感血药浓度 美施康定 杜冷丁针 癌癌痛治疗不宜使用痛治疗不宜使用 杜冷丁！杜冷丁！ 2001各省麻醉药品人均消费额 2001各省杜冷丁销售份额 控制疼痛的标准 n控制疼痛的标准-1 3-3（4-3）原则 n控制疼痛的标准-2 无痛睡眠、无痛活动 控制疼痛的标准-1 3-3（4-3）原则 n疼痛强度评估NRS评分法3分或达到0 n 24小时疼痛危象次数 3 n24小时内需要解救药物次数 3 n吗啡剂量滴定时间在5天以内完成，最好2 -3天 控制疼痛的标准-2 n睡眠不受疼痛影响 n白天安静时无疼痛 n站立活动时无疼痛 需要进一步进行剂量调整的依据 n治疗后疼痛强度评估NRS评分 3分 n24 小时内爆发性疼痛出现的次数3次 n24 小时内给予解救药物的次数3次 疼痛强度的评估 疼痛强度的评估 是规范化癌痛处理的前提 疼痛评估的原则和步骤 n相信患者的主诉 对疼痛的评估一定要相信患者的主诉，也就是说疼痛 应该象患者所说那样，而不是医生认为应该是怎样 n询集全面、详细的疼痛病史 要使医生对病史有一个全面的了解，以下三者缺一不 可，即：病人的陈述，医生启发、引导以及家属的帮 助 n注意患者的精神状态及分析有关心理社会因素 在了解患者的病史时应观察患者的精神状态和心理反 应，这有助于发现那些需要特殊精神心理支持的患者 ，以便做出相应的支持治疗 n仔细的体格检查 n评估患者疼痛的程度 评估疼痛程度的分级法(1) 视觉模拟法(VAS、划线法) 划一条横线(一般长为10cm)，一端代表无痛，另一端代 表最剧烈疼痛，让患者自己在线上的最能代表其疼痛程度 之处划一交叉线。 无痛最剧烈疼痛 使用划线评估疼痛程度，常见有两种方式：一是将横线 定为10cm长，自无痛端至患者划线的交叉点间的距离(mm) 作为疼痛指数。另一种方式是将横线与数字分级法的0-10 数字并列，用与患者划线交叉点相对应的数字代表疼痛程 度。 评估疼痛程度的分级法(2) 数字分级法(NRS) 用0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无 痛，10为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最 能代表其疼痛程度的数字。 无痛 最剧烈疼痛 0为不痛，1-3为轻度痛，4-6为中度痛，7-10为重度痛 评估疼痛程度的分级法(3) 简易疼痛强度分级法(VRS) 0级： 无痛 1级(轻度)：虽有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受 干扰。 2级(中度)：疼痛明显，不能忍受，要求服用止痛剂，睡 眠受到干扰。 3级(重度)：疼痛剧烈，不能忍受，需要止痛剂，睡眠受 到严重干扰，可伴有植物神经紊乱或被动体 位。 评估疼痛程度的分级法(4) 疼痛 评估的时机 n镇痛治疗前 n镇痛治疗开始后不同时间段 n在进行其他药物或非药物治疗前 n在进行其他药物或非药物治疗后适当的 时机 n出现突发性疼痛或新的疼痛时 阿片类药物不良反应的处理 正确处理不良反应 是剂量个体化实施的重要保 障 阿片类药物的副反应 n便秘 n恶心呕吐 n嗜睡及过度镇静 n呼吸抑制 n尿潴留 n瘙痒 n眩晕 n体位性低血压 任何mu受体激动剂都可能发生这些副反应 病人的个体化反应难以预测 如果毒性难以控制则更换药物 不良反应的处理原则 n首先要排除可能引起类似临床症状的其 他原因 n注重预防 u从小剂量用药，规范剂量滴定方法 。 u合用对症药物：如缓泻剂等 n恰当地处理不良反应 n密切观察病情变化，对少见的严重不良 反应，要及时发现并处理。 便秘 n最常见，一般不能形成耐受 n发生机理 u粪便形成的时间延长 t水和电解质的吸收增加 t形成脱水的、体积大的粪便 u胆汁、胰腺和肠液分泌减少：消化能力 降低 u与胃肠道平滑肌上的阿片类受体结合 t环形肌和纵形肌不协调的收缩：推 动力减弱 t肛门括约肌张力增加 便秘的处理 n预防 u多饮水，多食含纤维素的食物，适量运 动 u预防性药物： t番泻叶片2 片 PO bid 或更多 t聚乙二醇 17g加液体少许 t滑肠液或片剂，栓剂 t番泻叶茶，乳果糖，山梨醇 n治疗 u评估便秘的原因和程度 u根据便秘程度选择缓泻剂 u必要时灌肠 恶心呕吐 n大约15-30%的病人会发生恶心呕吐 n原因：服阿片类药物初期，兴奋呕吐中心所致 n发病机制: u对化学受体触发区域的刺激 u对胃肠道的直接作用导致胃排空延迟 u前庭敏感性增加 n一般在用药3-7天后可以逐渐减轻和耐受 恶心呕吐的处理 n预防 u可以同时给予胃服安等口服3-7天以预防 其发生 n治疗 u给予抗呕吐药即时应用（ PRN ）: t氟哌啶醇 0.5-1 mg PO q 6-8 h t丙氯拉嗪 10-25 mg PO q 6-8 h u如果不存在胃出口的梗阻, 则换成或添 加: t甲氧氯普安 10-20 mg PO qid u如有眩晕，给予经皮东莨菪碱 / 抗眩晕 药 u5HT-3 拮抗剂 临床资料尚不多 过度镇静 n表现：思睡、嗜睡 n原因： u长期的疼痛导致失眠，疼痛控制理想后 的表现 u若症状持续加重，应警惕药物过量 n治疗起效时突然发作，通常几天后消失；停药 或减量后通常可逆转 n由于治疗前病人通常睡眠差，经常在用药后发 生睡眠连续的状态，并非阿片类的副反应 过度镇静的处理 n排外使用其他药物的原因？ n预防： u从小剂量开始给药，规范地进行用 药剂量的调整 n治疗：CNS 兴奋剂 u哌甲酯 5-10 mg 上午和中午 u咖啡因100-200mg 口服 Q6h 呼吸抑制及处理方法 n一般口服阿片药物很少发生 n处理： u建立通畅呼吸道 u辅助或控制通气 u呼吸复苏 u使用阿片拮抗剂 t纳洛酮 0.4mg NS 10 ml 静脉慢推 t必要时每2分钟增加0.1mg 直到病 人恢复自主呼吸 u口服药，必要时可洗胃 尿潴留及处理方法 n发生率低于5% n预防 u定时排尿 n处理 u流水诱导，会阴部冲灌热水、膀胱 区轻按摩 u一次性导尿，之后嘱定时排尿 瘙痒及处理方法 n发生率低于1% n预防 u皮肤护理，避免加重药物性瘙痒的不良 刺激 n处理 u轻度瘙痒：给予适当皮肤护理即可 u严重者 t局部用药：无刺激性止痒药，如润 肤剂 t全身用药：H1受体拮抗剂类的抗组 胺药物 眩晕及处理方法 n眩晕的发生率约6% n预防 u小剂量给药 n处理 u轻度：可能在使用药物数日后自行 缓解或消失 u中重度：抗组胺药物、抗胆碱能类 药物或催眠镇静类药物 总结 n了解和关注疼痛非常重要 n控制疼痛是病人的基本权利，也是医师的神 圣职责 n疼痛药物治疗遵循WHO三阶梯止痛治疗原则 n治疗疼痛，要执行规范化的疼痛处理 n准确的疼痛强度评估是规范化疼痛治疗的前 提 n剂量个体化是成功控制疼痛的关键 n不良反应的预防和处理是规范化疼痛治疗的 保障 总结 n对阿片类药物的错误观念及可能出现不良反应 的过度恐惧，是阻碍和干扰临床合理使用阿片 类药物的主要因素 n阿片类药物的不良反应主要发生于用药初期及 过量用药时；不良反应大多是暂时性或可耐受 的，但便秘可能长期持续存在；对阿片类药物 的不良反应进行积极的预防性治疗，可以减轻 或避免不良反应的发生 n爆发痛是临床肿瘤疼痛治疗中急需解决的问题 n防治阿片类药物的不良反应和正确积极处理爆 发痛与疼痛治疗本身同样重要，应视为镇痛治 疗计划的重要组成部分 规范化癌痛处理的疗效 可使90%癌症患者的疼痛得到有效的 缓解，75%以上的晚期癌症患者疼痛得以 解除。 病例讨论1 男性 37岁 乳腺癌转移至骨软组织的疼痛治疗过程 病例讨论2 女性 74岁 非小细胞肺癌骨转移的疼痛治疗过程 病例讨论3 男性 65岁 膀胱癌广泛骨转移的疼痛治疗过程 最终增加剂量达1650% 病例讨论4 病例来源：北京军区总医院肿瘤科 病人概况：男，46岁 病史：小细胞肺癌骨转移，2004年1月4日入院，3月10日死亡 服用镇痛药史：入院前使用强痛定、度冷丁针维持，病人反映效 果不佳。入院后改为美施康定治疗，美施康定共 使用了2.5个月。 止痛疗效：最终疼痛控制（NRS评分法）3分 药物止痛过程-1 入院后口服美施康定的剂量调整过程 治疗前NRS评分 治疗后NRS评分 1月 4日 7 分 初始剂量10mg/Q12h 5分 1月 6日 7 分 调整为 30mg/Q12h 3-4分 1月 9日 7 分 调整为 40mg/Q12h4分 1月12日 7 分 调整为 50mg/Q12h4分 1月19日 8 分 调整为 60mg/Q12h4分 1月26日 7 分 调整为 70mg/Q12h3分 . 2月19日 8 分 调整为 90mg/Q12h2分 2月26日 8 分 调整为 120mg/Q12h 3-4分 3月 2日 9 分 调整为 150mg/Q12h 5-6分 3月 5日 10 分 调整为 180mg/Q12h4分 3月 8日 10 分 调整为 210mg/Q12h 2-3分 药物止痛过程-2 n在治疗过程中用吗啡针、芬太尼针处理 爆发性疼痛。 n用药早期用过通便灵，杜秘克；中期用 果导和番泻叶、芦荟胶囊。 n1月底使用过博宁治疗骨转移。 美施康定剂量调整过程 420mg/日 240mg/日 90mg/日 20mg/日 月份 美施康定日剂量 讨论：看了这则病例，根据您的临床经验， 请您谈谈对该病例处理过程的看法。 n您认为本病例疼痛治疗的成功之处是： u1、 u2、 u3、 u4、 u5、 n您认为本病例疼痛治疗的不足之处是： u1、 u2、 u3、 u4、 u5、 对本病例疼痛治疗的分析/评价（由天 津市肿瘤医院谢广茹主任提供） n本病例疼痛治疗的成功之处是： u此病人为重度癌痛患者，入院后，将无规律用药、注射用药改为 口服的美施康定是正确的选择。 u对于没有规律地使用过阿片类药物的患者，疼痛评分7分，初次 使用美施康定选择10mgQ12H,虽然剂量偏保守，但从提高病人耐受性 方面出发，还是可以接受的。 u能够积极处理便秘，并根据便秘程度，调整缓泻剂的种类。 n本病例疼痛治疗有待改进之处是： u疼痛的控制状况，经常不能达到疼痛的控制标准（NRS评分3 分）。 u调整剂量不够规范，增量幅度过小（应按照30%-50%增加剂量） 。 u对于骨转移痛，应合用NSAID类镇痛药。 u爆发痛的处理选芬太尼针剂不恰当（因芬太尼针剂剂量过大，易 出现呼吸抑制）。 u没有预处理便秘。 让我们共同努力 为中国的癌症患者 早日解除疼痛！ 谢谢 XlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkToWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A- x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A- 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