结节病 626健康网课件

结 节 病 中国医科大学附属盛京医院呼吸内科 谷 秀 概 述 结节病(Sarcoidosis)为病因未明、多器 官受累的肉芽肿性疾病。任何器官均可受累， 但以肺脏和胸内淋巴结最常见。 本病特征性的病理所见为淋巴细胞和单核- 巨噬细胞集聚及非干酪性类上皮肉芽肿形 成。本病多呈自限性，大多预后良好，当 可能出现器官衰竭危险或病变呈慢性进展 时，糖皮质激素是主要治疗手段。 【流行病学】 结节病在全世界均有发病，全世界目前 尚无确切的发病率资料。 从已发表的文献看，各国的结节病患病 率差异很大，从西班牙的0.04100000到瑞 典的64100000。 我国尚缺乏流行病学资料，但本病在我国 并不罕见。 【流行病学】 从全球的资料看，结节病多发生在40岁以 下者，2029岁为高峰，女性发病略多于 男性，80以上发生于2045岁，少数发 生于青春期或在6070岁。 结节红斑多见于年轻人和育龄妇女，经常 发生于怀孕后和哺乳期，我国结节病发病 年龄30-40岁占55.6，平均年龄38.5岁， 男女比率为7:5。 症状取决于受累部位，可以没有，轻 微，或严重。 开始时可有发热，体重减轻和关节痛。 肝受累时常有持续热。 症状和体征 外周淋巴结肿大是常见的,往往没有症状。 甚至不重要的淋巴结也可有肉芽肿。 器官功能可因活动性肉芽肿病或继发性纤 维化而受损。咳嗽和呼吸困难可以很轻微 或没有。 【病 因】 结节病的病因目前尚不清楚。大量研 究资料表明，遗传因素可能在结节病的发 病中起到一定的作用。结节病也有家族发 病现象。关于人类白细胞抗原(HLA)与结 节病关系的报道较多，显示了二者间有一 定关系，但差异较大。 【发病机制】 结节病是一种多系统受累的肉芽肿性疾 病，在发病过程中免疫学机制占主导地位。 目前认为，活跃的细胞免疫反应是结节病发 病的主要机制。 结节病的主要发病机制大致有如下几个方面： 肺泡炎阶段：在未明抗原的刺激下，肺泡 内巨噬细胞和CD4+ T淋巴细胞被激活，激 活的T淋巴细胞一方面分泌IL-2再激活其他 T淋巴细胞，另一方面分泌单核细胞趋化因 子、巨噬细胞移动抑制因子等，使单核细胞 和巨噬细胞不断在肺泡内集聚，形成结节病 的早期病理变化肺泡炎。 非干酪性坏死肉芽肿形成： 单核细胞及巨噬细胞转变的类上皮细胞 逐渐增多，在多种细胞因子作用下，典 型的非干酪性坏死肉芽肿逐渐形成。 间质纤维化： 结节病的后期，在巨噬细胞释放的纤维 连接素和纤维母细胞生长因子(FGF)及肉 芽肿局部的TNF-和TGF-等作用下， 大量成纤维细胞增殖并与细胞外基质粘 附，最终形成纤维化。 【病 理】 结节病的初发阶段为单核细胞、巨噬细胞和 淋巴细胞广泛浸润和肺泡炎，累及肺泡壁和 间质。结节病肉芽肿无干酪样病变，可见上 皮样细胞聚集，其中有多核巨噬细胞，周围 有淋巴细胞。在巨噬细胞的胞浆中可见有包 涵体，如卵圆形的舒曼(Schaumann)小体， 双折光的结晶和星状小体(Asteroid)。在慢 性阶段，肉芽肿周围的成纤维细胞胶原化和 玻璃样变，成为非特异性纤维化。 【临床表现】 结节病是一种多系统性疾病，临床表现与 受累脏器有关。急性者少见，临床以隐匿 的亚急性或慢性起病者常见。结节病缺乏 特异性临床表现，约23病人无任何症状， 而在健康体检时发现。全身症状可能有发 热、乏力、消瘦、盗汗等。 1. 胸内结节病 症 状： 结节病的肺部受累超过90，但很多病 人并没有呼吸系统的症状。呼吸道症状一 般比较轻，以干咳多见，可出现咳痰、胸 痛和活动后呼吸困难等症状。 体 征： 通常缺乏，不到20的结节病病人肺部 可闻及帛裂音，杵状指罕见。 肺门纵隔淋巴结肿大以双侧对称性为 特征，肺内改变早期为肺泡炎表现，继而 发展为肺间质浸润，以及晚期肺间质纤维 化。 不典型胸内结节病 不典型胸内结节病可有如下表现： 支气管狭窄或压迫，有时会造成肺不张， 特别是右肺中叶，肺内孤立阴影，空洞病 变，单侧或双侧肺实变，双肺粟粒样结 节，胸腔积液，液气胸，单侧纵隔和或 肺门淋巴结肿大，双侧肺门淋巴结不对称 肿大，以及淋巴结钙化等。 Lofgren综合征： 伴结节红斑的急性结节病，表现为急性发 作的结节红斑和双肺门淋巴结肿大。常突 然起病，伴发热、多关节炎和葡萄膜炎， 结节红斑为有触痛的红色结节，直径数厘 米，常见于下肢。多关节炎常较重，常有 功能障碍，见于踝、脚和膝关节，偶见于 腕和肘关节。10病人胸片正常。预后 好，常在数周到几个月内症状消失。 2.胸外结节病 （1）眼 以葡萄膜炎最常见，可以是首发临 床表现。脉络膜-视网膜炎、视神经炎 较少见、肉芽肿性结合膜炎。慢性结 节病约20发生慢性葡萄膜炎和玻璃 体粘连，也可发生青光眼和白内障。 （2）皮肤 常表现为斑块和皮下结节，位 于发际、眼睑、耳、鼻、口和上下肢伸 侧面。头皮病变时常伴有脱发，偶尔皮 损可呈荨麻疹样，触痛，伴色素脱失或 沉着。冻疮样狼疮常为面部青紫色斑块 和结节，分布于鼻、鼻翼、颧部及眼周， 易造成损容。严重的皮肤结节病常伴有 肺门淋巴结肿大，肺、上呼吸道及骨骼 受累。 （3）周围淋巴结 13病人可见淋巴结肿 大，较轻微，可自然缓解。肿大淋巴 结活动度好，无触痛，不出现溃疡和 窦道，常见于颈部、锁骨上、腋窝和 滑车淋巴结，多为双侧对称性肿大。 （4）肝脏 肝活检结节病的发生率达5080，但 临床触及肝脏大者不到20。活动性肝脏 炎症可出现发烧和触痛性肝肿大。较为特 征性的血清生化学改变是血清碱性磷酸酶 和谷氨酰氨基转肽酶较转氨酶或胆红质成 倍升高。如果慢性肉芽肿炎症没得到控 制，可发生进行性肝纤维化。 （5）脾脏 1020病人脾肿大，常伴肝肿大、 高钙血症，偶尔可见巨脾，很少出现脾 功亢进。外周血白细胞常减少，可能系 淋巴细胞丢失所致。 （6）神经系统 发生率不到10，常为颅神经病变。 临床上可出现癫痫、头痛、精神状态改 变、意识模糊和尿崩症。脊髓压迫综合 征可致截瘫。周围性神经病变占神经系 统结节病的15，表现为多发性单神经 炎或突出表现感觉缺失。 （7）关节 关节痛常见。典型的早期关节 病变表现为短时间的多关节炎，常伴结节 红斑。5的慢性结节病可有关节病变， 表现为膝关节、指关节、肩关节或踝关节 关节炎或滑膜炎体征。关节侵蚀性损害少 见，X线摄片可见“穿凿样”骨囊肿性病 变和骨小梁缺失。 （8）心 脏 心脏受累者仅占5或者以下 ，是青年人结节病的主要死因。由于传 导系统发生肉芽肿性炎症，临床上可出 现程度不同的心律失常、心脏阻滞或猝 死。广泛的心肌受累可导致心肌病和充 血性心力衰竭或心绞痛。 （9）内分泌 结节病可出现钙代谢异常，高 钙血症发生率为210，高尿钙是高血钙 的3倍、这些异常主要是由于组织和巨噬细胞 将维生素D代谢产物转化为活化1.25(OH)维生 素D所致。长期的高血钙和高尿钙导致肾结石 、肾钙化及肾功能衰竭。 垂体和下丘脑受累可出现尿崩症、甲状腺 功能减低和亢进、肾上腺功能减低以及垂体 前叶受累表现。 （10）外分泌 唾液腺、腮腺和泪腺的肉芽 肿性炎症可致腺体肿大伴触痛和或 干燥综合征，表现为口眼干燥，占结 节病的5。 葡萄膜-腮腺热或Heerfordt综合征：发 烧、腮腺肿大、面神经麻痹和葡萄膜炎。 （11）肌肉 肌肉活检可发现肉芽肿病 变，一般无肌病表现(肌无力和肌痛)。 偶可出现多肌炎，表现为严重无力和 血清肌酸磷酸激酶增高。 （12）肾 主要为肾结石，与钙代谢异常 有关，肾功能不全可源于慢性无症状性 高血钙和高尿钙。也可表现为肾病综合 征和慢性肾小球肾炎。 （13）生殖系统 女性生殖系统任何部位都 可发生无症状结节病，以子宫最常见。男 性生殖器受累少见。 （14）胃肠道 胃肠道结节病发生率不到 1，其中胃受累较常见，食管、阑尾、 直肠和胰腺较少。其表现与Crohn病、结 核、真菌感染或胰腺肿瘤相似。 （15）其他表现 结节病可出现各种免疫 紊乱，如不同程度的免疫缺陷、原发性 胆汁性肝硬化、类风湿关节炎、SLE、 Sjgren综合征、自身免疫性血小板减少 性紫癜、溶血性贫血和自身免疫性内分 泌病。 【X线影像学】 X线胸部平片是诊断胸内结节病最常见、 最重要的方法。 胸内结节病的X线表现可分为4型或期： 0期：肺部X线检查阴性，肺部清晰。 I期：两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，常 伴右气管旁淋巴结肿大，约占51。 期：肺门淋巴结肿大，伴肺浸润。肺部 疾病广泛对称地分布于两侧，呈13mm的 结节状、点状或絮状阴影。少数病例可 分布在一侧肺或某些肺段。病灶可在1 2年内逐渐吸收，或发展成肺间质纤维 化，约占25。 期结节病：只表现为间质浸润，无肺门 淋巴结肿大，占结节病的15。 期结节病：表现为广泛纤维囊性变和瘢 痕化。肺门向头侧收缩，肺容积缩小， 粗纤维条带，大小不等肺大泡、囊性变以 及破坏性炎症和瘢痕组织收缩所形成的蜂 窝变。 我国现行结节病X线胸部平片诊断标准的 期包括上述的期和IV期。以上分期不 反映疾病发展顺序的规律。 【实验室检查】 1.血液检查 活动进展期可有白细胞减少，贫血、 血沉增快。近半数患者血清球蛋白(和) 增加、白蛋白减少。血钙增高，血清碱性 磷酸酶增高。血尿酸增高反映肾功能减退。 血清血管紧张素转换酶(SACE)增高(正常 值为17.6-34Uml)对本病诊断有一定价值。 2.结核菌素试验 约23的结节病患者对5IU的PPD皮肤 试验无反应或呈弱反应。 3.Kveim-Siltzbach(K-V)抗原试验 以急性结节病患者的脾或淋巴结的生 理盐水悬液作抗原，取0.10.2ml作皮内 注射，4 6周局部形成结节。再将结节组织 作切片检查，发现非干酪坏死性的肉芽肿 即可作出诊断，阳性率7585。因无标 准抗原，应用受限。 4.支气管肺泡灌洗液检查 在肺泡炎阶段，BALF中细胞总数增加， 以T淋巴细胞增加为主，且CD4+、CD4+ CD8+比值明显增加。当T淋巴细胞分数大于 28时，提示病变活动。 5.活体组织检查 取皮肤病灶、淋巴结和经纤维支气管镜 进行肺活检作病理检查，有助于确诊。 6.肺功能 结节病典型肺功能改变是限制性通气 功能障碍(肺容积减小，FVC和FEV1降低)， DLco降低可与限制性通气障碍并存或独立 存在。纤维囊性变、气管内病变、喉受累、 气管或支气管狭窄时，可见阻塞性通气功 能障碍。严重阻塞和限制性通气障碍时， 可出现静息和运动时低氧血症。 7. 67Ga肺扫描 67Ga扫描是诊断活动性结节病较为敏感 的指标之一。67Ga能被活化的巨噬细胞 摄取，因此，其聚集程度能反映病变的 活动性和范围，但无特异性。 【诊断和鉴别诊断】 结节病的诊断取决于相应的临床表现及组织活 检，并除外其他肉芽肿性疾病。 我国目前的诊断标准是： 胸片示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大(偶 见单侧)，伴或不伴肺内网状、结节状、片状 阴影。必要时参考胸部CT进行分期。 组织活检证实符合结节病。 Kveim-Siltzbach(K-V)试验阳性。 结核菌素试验呈阴性或弱阳性。 高血钙、高尿钙，碱性磷酸酶增高，血 浆免疫球蛋白增高。 SACE活性增高。 具有、或、者，可诊断结节 病。第、条为重要参考指标。 【治 疗】 由于大多数病人可自行缓解，因此对病 情稳定、无症状者不需治疗。 出现下列情况需要进行治疗： 症状持续或进行性肺损害； 器官功能受到危害如眼部严重受累，中 枢神经系统或心脏受累，肝、肾功能障 碍； 持续性高血钙； 局部激素治疗无效的后或前葡萄膜炎； 垂体病变； 肌病； 可触及的脾肿大或有脾功能亢进证据如 血小板减少等； 明显乏力、体重下降、毁容性皮肤损害 及淋巴结肿大。 1. 糖皮质激素 是治疗结节病的主要药物，能迅速改善 症状及逆转器官功能障碍，对慢性结节病 可预防或阻止进行性肺纤维化。 关于糖皮质激素治疗的理想剂量和疗程 目前还没有前瞻性的随机对照的大样本临 床试验资料，因此应个体化。 胸内结节病：常用泼尼松20-40mgd的剂 量或相当于此剂量的其他糖皮质激素。对 心脏和神经系统结节病患者应高于此剂量。 治疗1-3个月后应对疗效进行评估。如有 效，逐步减量至510mgd，总疗程不应 少于1年；若治疗3个月无效，则应认真查 找原因。 2.细胞毒制剂 副作用较大，不如糖皮质激素应用广泛。 （1）甲氨蝶呤 主要用于治疗难治性病例，对 皮肤结节病也有相似疗效。停药后常复发，提示甲 氨蝶呤只是抑制了病变，并非能治愈本病。约10% 需要治疗的病人对皮质类固醇可耐受剂量没有反应 ,此时可试用6个月甲氨蝶呤,开始剂量每周口服 2.5mg,逐步按每周2.5mg口服增加,直至达到每周口 服15mg总量,并需保持白细胞数3000/mm3 .使用甲 氨蝶呤8周后可减少皮质类固醇,然后经常中断使用 .治疗期间应每隔6周检查血细胞计数和肝脏的酶. （2）硫唑嘌呤 较少用于结节病的治疗， 但疗效较好。对慢性病变的有效率与甲氨 蝶呤相似。 （3）其他细胞毒制剂 环磷酰胺用于治疗 结节病较少，其毒性反应限制了它的应 用。环孢素A是已知抑制T细胞活化的药 物，临床上可以试用。 尽管在顽固的病例中免疫抑制药常常更有 效,然而停药后常复发。长期用药的安全 性除了甲氨蝶呤以外其他药都未证实。神 经系统结节病或其他严重的结节病常需使 用免疫抑制药.羟氯喹200mg口服每日2次 对致畸性皮肤病的疗效比皮质类固醇更好 。视网膜很少受累,但是仍应每6个月作眼 科检查。 【预后】 结节病的预后与发病时临床表现有关。 Lofgren综合征预后良好，一般可在数周 到数月内缓解； 无症状肺门淋巴结肿大也可在几年内完全 缓解。 I期结节病自然