原发性免疫缺陷性疾病课件_2

19 原发性免疫缺陷性病 Primary Immunodeiciency Diseases 免疫缺陷病(immunodeficiency disease, IDD)是免疫系统因先天发育不全或后天 因素所致的免疫细胞的发育、分化、增 殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所 出现的临床综合征。 一、分类 按其发病原因可分为 原发性免疫缺陷病( PIDD) 继发性免疫缺陷病(SIDD) 根据PIDD免疫系统受累的范围不同，可分为 特异性IDD：前者包括B细胞缺陷、T细胞缺陷 及联合免疫缺陷； 非特异性IDD：后者包括吞噬细胞缺陷和补体 系统缺陷。 19-1原发性免疫缺陷病的临床特点 1感染 最常见的临床表现是反复感染。以呼 吸道感染最为多见。 2肿瘤 IDD（尤其T细胞缺陷）患者易发生 肿瘤。 3自身免疫病和变态反应 以SLE，RA，恶 性贫血较多见 4.多系统受累和症状多变性 5.遗传倾向性 6.发病年龄：50%以上PIDD从婴幼儿发病 造血干细胞 淋巴干细胞 髓红系干细胞 前B细胞前T细胞 单核细胞中性粒细胞 B淋巴细胞 T淋巴细胞 记忆B细胞浆细胞 网状细胞发育不全 SCID DiGeorge 综合症 胸 腺 BLS WA 综合症 SCID 选择性免疫球 蛋白缺乏症症 性联高IgM综合症 CVID XLA 白细胞粘附无能 懒白细胞 综合症 先天无粒 细胞血症 慢性肉芽肿 免 疫 细 胞 分 化 途 径 与 免 疫 缺 损 19-2 T、B 细胞联合免疫缺陷 Severe Combined Immunodeficiency，SCID 一组细胞，体液免疫功能同时丧失的遗传 综合征干细胞分化缺陷T.B，体液， 细胞缺陷 出生6个月发病，易感染，生长发育 停滞，预后差。 人类SCID的主要类型 网状细胞不发育 - Reticular Dysgenesis 淋巴细胞发育障碍 - RAG1/RAG2 腺苷脱氨酶（ADA）或者嘌呤核苷磷酸 化酶（PNP）缺失 T细胞发育障碍 - JAK-3 IL-2R GMPAMPIMP 肌苷腺苷鸟苷 ADA 6-氧嘌呤 PNP 鸟嘌呤 PNP 黄嘌呤 尿酸 腺苷 脱氧腺苷 鸟苷 脱氧鸟苷 dAMP dADP dATP dGMP dGDP dGTP 抑制核苷酸还原酶 T、B 细胞增殖障碍 ADA与 PNP 基 因突变造成免 疫缺陷的途径 IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R g -链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体 共用的 g 链 19-3 T 细胞免疫缺陷 表现为体液与细胞免疫应答无能 ，患者反复发生致命性病毒、霉 菌、分枝杆菌和寄生虫感染。 DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全） 第.咽囊综合征 发病机制：第.咽囊发育障碍，胸腺、甲状旁腺等发育 不全 免疫学特点：外周血淋巴细胞，T细胞百分率及总数 淋 转皮肤迟发型变态反应常为阴性 但抗体水平可基本正常 临床特点： 24h内婴儿出生后即可出现一系列临床症状。 低血钙性手足抽搐，病毒，真菌等反复感染。 胚胎胸腺移植有明显近期疗效，但预后大多不良。 先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症） 19-4 B细胞免疫缺陷 B细胞发育障碍或者缺乏T细胞帮助均可导 致体液免疫应答缺陷。临床表现为反复的 胞外寄生菌感染。 (一) 性联无丙种球蛋白血症（男性发病） 又称Bruton病，属X连锁隐性遗传，最常见。 发病机制 Btk(酪氨酸激酶)基因缺陷B不能发育 （pre-B），不能合成Ig、无生发中心、浆细胞 、淋巴滤泡. 免疫学特点： 血清各类Ig含量明显降低，IgG2g/L，其他 Ig难以测出，血循环和淋巴组织中缺少或无成熟B 细胞，淋巴结中缺乏生发中心和浆细胞，对抗原刺 激无抗体应答，但骨髓中B祖细胞数正常，外周血 T细胞数及功能亦正常。 临床特点： 患儿一般在出生68个月时发病，临 床表现以反复持久的细菌感染为多见，但 对病毒、真菌等胞内感染仍有一定抵抗力 ，约20患儿伴自身免疫病。 XLA的治疗主要是注射丙种球蛋白， 合并细菌感染时加用抗生素。若不积极治 疗，约半数患儿可于10岁前死亡。 （二）性联高IgM综合征(XL-HIM) 该病的发病机制是T细胞CD40L基因突变 或缺失，使同种型转换受阻于IgM,发生 高IgM血症，而其它类别Ig水平低下或缺 如。 该病通常为X连锁隐性遗传，多见于男性 ，也有非X连锁的高IgM综合征。 临床上此类患儿常于1-2岁时发生反复感 染。其中12-40可并发卡氏肺囊虫感 染。 (三)选择性IgA缺陷 发病机制：其确切发病机制尚不清楚，患者表达膜 IgA的B细胞发育受阻，不能分化为分泌IgA的浆细胞 ，但B细胞的IgA a链基因和膜IgA表达正常。 免疫学特点：该病特征是血清IgA水平异常低下（ 50mg/L，分泌型IgA含量也很低，而IgG和IgM正常 或升高。 临床特点：临床上约半数病人可无临床症状，极少数 病人出现严重反复感染。常伴自身免疫病和超敏反应 。该病目前尚无满意的治疗方法，但一般预后良好， 少数病人可自行恢复合成IgA的能力。 19-5 单核细胞和中性粒细胞缺陷 主要原因是单核巨噬细胞和中性粒细胞 发育异常、粘附趋化障碍或者杀伤无能 。抗体或者补体缺陷也可能影响单核巨 噬细胞的功能。 白细胞粘附障碍 中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程 A BC 毛细血管内皮细 胞 侵入细菌 附壁粘着游出 EC EC 吞噬细胞功能缺陷 慢性肉芽肿病（chronic granulomatous diseasse,CGD）常见。 NADPH氧化酶系统基因缺陷，被吞 噬的细菌持续存活和繁殖，刺激CD4+T 细胞形成肉芽肿。 1-2岁开始反复发生严重化脓性感染 ，在淋巴结、肺、脾、肝、骨髓等多个 器官形成化脓性肉芽肿。 细胞色素b558 细菌 黄素蛋白 吞噬体 细菌 吞噬体 中性粒细胞 NADPH H+ NADPH H+ e- +O2 O2- H+ H2O2 正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞 慢性肉芽肿病（CGD） 19-6 补体系统缺陷 补体系统中的补体固有成分、补体调控蛋白及补体受体均可发 生遗传缺陷。大多数补体缺陷属常染色体隐性遗传，少数为常 染色体显性遗传。 (一)补体固有成分缺陷 主要表现为单纯抗感染能力下降,易发生化脓性细菌感染。 (二)补体调控蛋白缺陷 1C1INH缺陷 常见，为遗传性血管神经性水肿，反复发作的 局部皮肤，粘膜水肿 2衰变加速因子(DAF)和CD59缺陷 阵发性夜间血红蛋白尿 (PNH)。 (三) 补体受体缺陷 红细胞或吞噬细胞表达CR1缺陷，可发生SLE等自身免疫病