型糖尿病药物治疗的实施策略课件

1 2型糖尿病药物治疗的实施策略 河北医科大学第二医院内分泌科 苏胜偶 1 对糖尿病诊断和治疗的认识 治疗：以血糖为中心，全面控制代谢异常及多种危险因子 总原则 意义 预防、延缓各种并发症及器官损害 2 高血糖的诊断 3 4 7.0 5.6 7.8 11.1 FPG mmol/L 2hr PPG mmol/L 糖 调 节 异 常 糖 尿 病 根据FPG和2h-PG进行高血糖的诊断() 4 5 I-IFG 单纯性空腹血糖受损 IFG+IGT I-IGT 单纯性 糖耐量 低减 FPG(mmol/l ) 2hr PPG( mmol/l) 7.0 5.6 7.8 11.1 糖 尿 病 根据FPG和2h-PG进行高血糖的诊断() 5 6 IFH 单纯性空腹高血糖CH IFG 单纯性空腹血糖受损IFG+IGT IPH 单纯性 负荷后 高血糖 I-IGT 单纯性 糖耐量 低减 FPG (mmol/l) 2hr PPG(mmol/l) 7.0 5.6 7.8 11.1 Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999 Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998 根据FPG和2h-PG进行高血糖的诊断() 复 合 性 高 血 糖 6 7 高血糖的诊断 OGTT是诊断IGT和2型糖尿病最敏感的检测手段 u将漏诊约50%的新发糖尿病患者 u将漏诊约75%的IGR人群 u老年人群中漏诊情况可能更严重 忽视OGTT 7 8 空腹血糖与OGTT2小时血糖的比较 空腹血糖较优 2 h血糖较优 诊断DM的敏感性 诊断DM的特异性 与心血管事件的联系 与全部原因死亡的联系 反映细胞基础胰岛素分泌 反映细胞早相胰岛素分泌 反映外周胰岛素抵抗 反映肝脏胰岛素抵抗 省钱，省事，重复性好 已被证实干预可延缓或预防DM 8 餐后高血糖 与大血管病变风险密切相关 9 10 目前糖尿病诊断标准仅反映微血管并发症的发病情况 FPG 2hPG HbA1c Diabetes Care 1997, 20: 1183 FPG(mg/dl) 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2hPG (mg/dl) 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- HbA1c(%) 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 6.2- 10 11 Janka HU. Fortschr Med 1992;110:63741. 大血管合并症 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 血糖水平 微血管并发症 糖尿病IGT（糖耐量低减） 糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在 11 12 餐餐( (负荷负荷) )后高血糖与心血管死亡的关系后高血糖与心血管死亡的关系 DECODE研究 19991 太平洋和印度洋研究 19992 Funagata研究 19993 Whitehall,Paris 和Helsinki研究 19984 糖尿病干预研究（DIS） 19965 RanchoBernardo研究 19986 餐后血糖 檀香山心脏研究 19877 心血管 死亡 4 Balkau B et al. Diabetes Care 1998 5 Hanefeld M et al. Diabetologia 1996 6 Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998 7 Donahue R. Diabetes 1987 1 DECODE Study Group. Lancet 1999 2 Shaw J et al. Diabetologia 1999 3 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999 12 13 流行病学资料证实餐后高血糖是独立的心血管危险因子流行病学资料证实餐后高血糖是独立的心血管危险因子 1. Hanefeld M, et al. Diabetologia 1996;39:157783. 2. Barrett-Connor E, et al. Diabetes Care 1998;21:12369. 3. Balkau B, et al. Diabetes Care 1998;21:36067. 4. DECODE Study Group. Lancet 1999;354:61721. 5. Tominaga M, et al. Diabetes Care 1999;22:92024. 6. Shaw JE, et al. Diabetologia 1999;42:105054. Diabetes Intervention Study, 19961 Rancho Bernardo Study,19982 Whitehall, Paris and Helsinki Study, 19983 DECODE,19994 Funagata Diabetes study,19995 Pacific and Indian Ocean,19996 2h-PG, 而非 FPG,与CHD相关 在老年人群中,负荷后高血糖增加致命性心血管病和心 脏病2倍以上 2h-PG 分布最高的男性人群中,冠心病死亡率明显提高 2h-PG 增高与死亡增加相关,且独立于FPG IGT, 而非IFG,是导致心血管疾病的危险因子 单一负荷后2-h血糖可增加死亡率2倍 13 14 DECODEDECODE研究研究 研究目的: 评估降低糖负荷后血糖的临床益处 研究方法： 欧洲13家医学中心 入选25,364 例患者 年龄 17- 92 岁 随访10年 (中位数 7.3 年) DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621 DECODE研究 14 15 所有原因死亡危险所有原因死亡危险 经年龄、医疗中心、性别、胆固醇、BMI、收缩压和吸烟校正 DECODE Study Group. Lancet 1999 11.1 mmol/l 患者，28.8% 死亡可预防； 负荷后血糖 7.8 mmol/l 患者，20.5%死亡可预防 DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621 DECODE研究 16 17 糖尿病治疗的首要目标 全面控制血糖 空腹血糖 餐后血糖 HbA1c 17 18 ADAIDFAACE/ACE中国糖尿病 防治指南 HbA1c (%) 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 糖化血红蛋白（%） 7.5 血压（mmHg） 130/80- 140/90 体重指数（Kg/m） M1.1 1.1-0.9 4.5 2型糖尿病控制目标 良好 一般 不良 IDF/WPR2002 23 24 口服降糖药适应症 q用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 24 安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人 口服药的选择原则 25 26 口服治疗糖尿病药物分类 磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈 双呱类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮 26 27 2 型糖尿病药物治疗 单药治疗可控制 FPG140mg/dL,HbA1C8 % 开始OHA联合治疗 或胰岛素补充治疗 联合药物治疗或胰 岛素补充治疗可控 制继续 联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制 开始胰岛素替代治疗 非药物措施不能控制 开始口服单药治疗 27 28 各类口服降糖药的作用部位 诺和龙(瑞格列奈) （Repaglinide) 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损葡萄糖 葡萄糖苷 酶抑制剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉 脂肪二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 28 磺脲类药物 29 30 磺脲类药物受体 那格列奈 瑞格列奈 (36 kD) 磺脲类药物受体磺脲类药物受体 去极化 ATP 格列美脲（65 kD） 格列本脲（140 kD） Kir 6.2 30 31 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受 体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开 启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素 分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素 抵抗 31 32 磺脲类药物药代动力学 化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 达峰时间 3- 4 3- 4 1- 2 6- 12 2- 3 半 衰 期 6- 12 6- 12 2- 4 2- 4 3 维持时间 16- 24 10- 20 8- 12 8- 12 清除途径 50%尿 50%粪便 60- 70%尿 20%粪便 90%尿 10%粪便 90% 尿 10% 粪便 5%尿 95%粪便 代谢物 代谢物有降 糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 32 33 磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见 的为格列本脲） 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察 觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。 个体差异较大，临床中需注意。 33 34 磺脲类药物总结 适用于细胞功能尚存的2型糖尿病患者 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用 34 35 传统磺脲类存在的主要问题 SU可进入细胞，继发型失效率510 SU促使胰岛素分泌与生理模式不尽相符 UKPDS证实，严格控制血糖2年后， 细胞功能仍 逐年减退 SU导致肥胖和低血糖 肝肾功能减退者应用受限 35 非磺脲类胰岛素促分泌剂 瑞格列奈 那格列奈 36 37 瑞格列奈药代动力学 服药后时间(分钟) 0100200 瑞 格 列 奈 浓 度 (mg/l) 25 20 15 10 5 0 300400 起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时 92% 经粪胆途径排出， 小于8经肾脏排出 37 38 瑞格列奈（诺和龙） 作用机理 是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物，通过结 合于胰岛细胞膜上与SU不同的特定结合位 点，关闭ATP敏感性钾通道，刺激胰岛素 分泌 38 39 瑞格列奈疗效 Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21 l l 瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血糖5.7mmol/5.7mmol/ l l 瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖4.1mmol/l4.1mmol/l l l 瑞格列奈瑞格列奈 降低降低 HbA1c 1.8%HbA1c 1.8% 39 40 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 HbA1c (%) 二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 瑞格列奈疗效与其他药物比较 Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA) 40 41 轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可 以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使 用口服药物 41 42 瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的 副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容 易纠正 42 43 Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies 0 * 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 * 发 生 低 血 糖 的 比 率 (%) 瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较 43 44 瑞格列奈总结 起效快，持续时间短，可模拟非DM个体进餐后的生理反应 ，刺激胰岛素脉冲式分泌 能显著降低血糖水平，尤其是餐后血糖促胰岛素释放作用 依赖于葡萄糖浓度，不易出现低血糖 进餐服药，不进餐不服药，适用于饮食不规律者 主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍 可安全使用 研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭 44 45 推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用 0.5 mg a.c. 新患者或HbA1c8% 最大剂量: 4mg/次,16mg/日 1.0 mg a.c. 以往曾使用口服降糖药 或HbA1c 8% 2.0 mg a.c. 瑞格列奈剂量及用法 45 双胍类药物 46 47 双胍类药物 l种类 二甲双胍 苯乙双胍 l作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 47 48 双胍类药物作用机制 减少胰岛素分泌负担 减少肝糖输出 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌 肉 胰 腺 肝脏 American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994 48 49 二甲双胍药代动力学 l 摄取6小时内，从小肠吸收 l 达峰时间为12小时 l 半衰期为48小时 l 从肾脏中清除 49 50 二甲双胍剂量 常用剂量 1.5-2.0g/day ， 最大剂量 2.5g/day 最小有效剂量0.5g/day 50 51 适应症： 主要适应于病情比较轻，肥胖或超重的2型糖尿 病，单用胰岛素促泌剂未能理想控制的患者可加用 双胍类。如单用双胍类疗效不好，可联合磺脲类或 诺和龙。1型糖尿病在单独使用胰岛素的过程中如 血糖波动过大，可加用双胍类降糖药物，促使血糖 稳定，减少胰岛素用量。 禁忌症 和磺脲类基本相同，对于肝肾功能不全及老年 患者更加谨慎 51 52 双胍类药物不良反应 常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、 腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧 ，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见 52 53 双胍类药物总结 由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不 增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍 在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖 53 54 -葡萄糖苷酶抑制剂 54 55 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖阿卡波糖 - - - - - 伏 格 列 波 糖 - - - 55 56 -葡萄糖苷酶抑制剂 q药代动力学 达峰时间：11.5小时 半衰期：2.7-9.6小时 q片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg 56 57 -葡萄糖苷酶抑制剂 适应症 有餐后高血糖的糖尿病患者，对轻型、早期 患者可单独使用，其余患者可和磺脲类、诺和 龙、双胍类及胰岛素联合应用，也可用于IGT 的干预治疗和2型糖尿病早期出现低血糖的治疗 禁忌症 溃疡病，不全性肠梗阻，妊娠、哺乳期妇女 57 58 -葡萄糖苷酶抑制剂 不良反应 胃肠道反应：恶心、腹涨、腹痛、少数人可有便泌。 有乏力、头痛、眩晕、皮肤搔痒、或皮疹，但较少见。 副作用与剂量大小有关，用量应从小量逐渐增加 58 59 胰岛素增敏剂 59 60 噻唑烷二酮类 罗格列酮 吡格列酮 60 61 噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过