2015年慢性乙型肝炎防治指南解读20151025v320151125 西南医院肝胆外科科会课件

2015年中国慢性乙型肝炎防治指南 要点更新 新流行病学数字，看到成就，更看到挑战 20亿人曾感染HBV， 2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 2014 年全国129 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14 岁、514 岁和1529 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38% 30% 全球肝硬化患者中 由HBV引起比例 45% 全球癌患者中 由HBV引起比例 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） 一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南 新在强调个体化治疗大趋势 新的治疗目标叫临床治愈 新增中国数据，服务中国患者 新的关注，给予特殊人群 新指南卷首语：全面考虑个体化治疗 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决 策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。 因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真 考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的 医疗资源，制定全面合理的诊疗方案 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） 一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南 新在强调个体化治疗大趋势 新的治疗目标叫临床治愈 新增中国数据，服务中国患者 新的关注，给予特殊人群 新增术语 乙型肝炎 康复 既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 阴性， HBsAb 阳性或阴性，抗-HBc 阳性，HBV DNA 低于最 低检测限，ALT 在正常范围 慢性乙型 肝炎急性 发作 临床治愈 ALT升至正常上限10倍以上 持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、 ALT 正常、肝组织学轻微或无病变 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） 新治疗目标：临床治愈 治疗目标：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和 减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生 存时间。对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒 学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善 HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失 ，可伴或不伴HBsAg 血清学转换 HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT 复常， 并伴有HBeAg 血清学转换；HBeAg 阴性患者，停药后获得持续 的病毒学应答和ALT复常 如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应 答(HBV DNA 检测不到) 基本 理想 治 疗 终 点 满意 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） 如何临床治愈 重新认识患者 哪些人群更容易实现临床治愈？ 哪些人群更容 易实现停药？ 哪些人群更容 易实现停药后 不复发？ 哪些人群更易 实现s抗原 转阴？ EFFORT研究1：基线ALT2ULN， HBV DNA2 x ULN 2 x ULN 1 x ULN 1 x ULN 2 x ULN 2 x ULN 2 x ULN 2 x ULN 肝组织活 检或无创 性检查 ALT 40 岁 ALT 正常 或 1- 2 x ULN HBV DNA 20,000 IU/mL 年龄 40岁 ALT正常 年龄 30岁 HCC/肝硬化 家族史 ALT 1-2 x ULN, 年 龄 30岁 ALT正常, 年龄 30岁， HCC/肝硬 化家族史 HBeAg 阴性 ALT 1-2 x ULN HBV DNA 2000 IU/mL ALT 正常 或 1- 2 x ULN HBV DNA 2000 IU/mL 年龄 40岁 ALT 1 x ULN HBV DNA 2000 IU/mL ALT 1-2 x ULN, 年 龄 30岁 ALT正常, 年龄 30岁， HCC/肝硬 化家族史 Lok AS et al. Hepatology. 2009;50:661-2. Liaw YF et al. Hepatol Int. 2012. EASL. J Hepatol. 2012;57:167-85 慢性乙型肝炎防治指南. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.2015年10月 抗病毒治疗推荐意见及支持证据：HBeAg阳性初治 “对初治患者优先推荐选用恩替 卡韦、替诺福韦酯或Peg- lFN(A1)。对于已经开始服用拉 米夫定、替比夫定或阿德福韦酯 治疗的患者：如果治疗24周后病 毒定量300copies/ml, 改用TDF 或加用ADV治疗118,142(A1)” 推荐意见5 推荐意见6 一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南 新在强调个体化治疗大趋势 新的治疗目标叫临床治愈 新增中国数据，服务中国患者 新的关注，给予特殊人群 新指南充分肯定了优化治疗的价值和意义 研究1表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和 耐药发生率。据此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期 病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗 NAs治疗中预测疗效和优化治疗 患者特征病毒学应答耐药率血清学应答 LdT早期应答好患者 24周HBV DAN 2ULN 24周 HBV DNA 6 log10 拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周开始接受NA治疗直至 产后4周或不治疗(对照组363例)，分娩了316/370例婴儿。所有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周 *实际处理分析的结果。实际处理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究对象，但排除治疗前退出、失访或提前终止研究的 研究对象 新增肾损害患者的处理推荐意见：与时俱进 已经存在肾脏疾 患及其高危风险 的CHB 患者 尽可能避免应用 阿德福韦酯/替 诺福韦酯 存在肾损害风险的 CHB 患者 推荐使用替比夫定或 恩替卡韦治疗(B1) 2015 2015 LdT可作为为慢性HBV感染合并 肾肾功能不全或肾脏肾脏替代治疗疗患 者一线线抗病毒药药物。同时应时应根 据 肌酐酐清除率调调整剂剂量 A1 接受TDF或ETV长长期治疗疗的患者 ，应应每年监测肾监测肾 功能 基于低等 级证级证据的选择选择性 推荐 2015 中国 1. Cai J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2012 Oct;7(10):1561-6. 2. 左璐,等.中华肝脏病杂志.2014;22(7):504-508. 采用回顾性调查 分析方法，纳入符合条件的乙型肝炎肝硬化 298例，比较代偿期和失代偿期患者肾功能不全情况 合并肾功能不全患者比例(%) 62/29856/2576/41 乙肝肝硬化患者中合并肾肾功能不全# 患者达20.8%2 伴肾脏疾病慢乙肝患者人数众多 *eGFR下降定义为eGFR60ml/min/1.73m2 一项大型横断面研究，纳入6854例中国成人患者进行HBV 感染与肾功能和蛋白尿的相关性评估 HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降* 约为约为 无感染患者的4.07倍1 eGFR下降患者比例(%) P=0.05 3/81 91/6526 #本研究将eGFR90 mL/min/1.73m2者均纳入肾功能不全 范围 HBV感染患者ESRD发发生风险显风险显 著高于非HBV感染组组 Chen YC,et al.Kidney Int.2015 May;87(5):1030-8. P0.001 P0.001 P0.001 P0.001 P0.001 P0.001 ESRD累积发生率(%) 一项全国性队列研究，于1999年-2010年间在台湾纳入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例无HBV的对照组患者，旨 在探索慢性HBV感染与终末期肾病的相关性 肝硬化患者基线线GFR越低，死亡风险风险 越高 基线线GFR低的肝硬化患者2年内 存活率显显著降低 基线线GFR越低的肝硬化患者死亡 风险风险 越高 Lim YS,et al.J Hepatol.2010 Apr;52(4):523-8. 一项前瞻性研究，1990年至1999年纳入837名终末期肝硬化患者，旨在明确肝硬化患者血清钠以及肾功能对 于生存率的影响作用 死亡风险 生存率 年 GFR(ml/min/1.73m2) 肾脏肾脏 病未能早期治疗疗将带带来严严重后果 1.陈香美,王海燕.中华内科杂志.2006;45(6):441-442. 2.张晓 英.中华保健医学杂志.2010;12(2):158-161. 肾脏病早期常起病隐匿、早期症状不明显1 知晓率、早期诊断率和治疗率均很低1 未能及时进时进 行有效 治疗疗，最终终可发发展 为为 终终末期肾肾病2 必须须依赖肾脏赖肾脏 替代治疗疗 ，治疗疗花费费巨大：透析 费费用约约10万/年/人2 治疗难 度大，治疗费 用高 慢乙肝伴肾损害患者的抗病毒治疗 临床循证医学证据 LdT治疗18个月，患者eGFR较ETV显著改善 LdT组治疗18个月，eGFR较基线均显著提高 所有患者eGFR90 (mL/min/1.73m2) eGFR90 (mL/min/1.73m2) 糖尿病高血压肝硬化 eGFR较基线变化百分比(%) (MDRD) P0.0001P0.0001 P0.0001 P=0.008 P=0.046 P0.0001 Lee S,et al.Gut Liver.2015 May 13.doi: 10.5009/gnl14297. 一项2010年-2012年的真实队列研究，纳入116例CHB患者接受替比夫定治疗，578例患者接受恩替卡韦治疗，均至少治疗18 个月，评估替比夫定与恩替卡韦治疗CHB伴潜在合并症如糖尿病、高血压和肝硬化的患者的肾小球滤过率 单药单药 治 疗疗 治疗2年LdT组患者eGFR显著改善 空白对照组LAMADVLdTETV 一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯 10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸 )类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响 Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654. 治疗104周， LdT组的eGFR较基线均显著提高 *：治疗104周后与基线相比，P0.001 * 60-90 90 MDRD-eGFR(mL/min) * * * eGFR较基线变化值 60-90 90 CG-eGFR(mL/min) * * * * eGFR较基线变化值 单药单药 治 疗疗 治疗3年：LdT组eGFR稳定提高， ADV组持续降低，ETV组较基线几乎无改善 血清肌酐较基线变化值(mg/dl) 基于MDRD计算的eGFR较基线变化值 治疗3年，基于MDRD LdT组eGFR较较基 线线均显显著提高，ADV组组持续续降低 治疗3年，LdT组血清肌酐较酐较 基线线均显显 著降低，ADV组组持续续升高 LdTETV LAMADV空白对照组 1年2年3年 1年2年3年 单药单药 治 疗疗 一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯 10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸 )类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响 Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654. GLOBE研究4年结结果：LdT治疗疗eGFR持续续改善 对对入组组GLOBE延伸研究的患者进进行分析，研究显显示LdT治疗疗后可改善eGFR， 且作用持久 eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2 GLOBE研究是一项多中心、随机双盲研究，自2003年3月至2004年4月从20个国家112个中心入组1370例慢性乙型肝炎患者， 1:1随机分为替比夫定组(n=680，600mg/qd)与拉米夫定组(n=687，100mg/qd),部分患者入组GLOBE延伸研究，分析该部 分患者的eGFR变化 n=655n=653n=637 周 n=511 单药单药 治 疗疗 Wang Y,et al.J Viral Hepat.2013 Apr;20(4):e37-46. P0.0001 P=0.0003 P=0.0003 LdT组的代偿期肝硬化患者 (Ishak纤维化评分3)eGFR显显著改善 GLOBE研究2年结果：Ishak纤维 化评分 3 /4的代偿期CHB患者替比夫定 vs. 拉米夫定 P=0.0003 P0.0001 GLOBE研究2年结果： Ishak纤维化评分3 ，且50岁以上的代偿期CHB患者替比夫定 vs.拉米夫定 Gane Edward, et al. 2013 AASLD Poster 981 eGFR mL/min/1.73m2 较基线改变值 eGFR mL/min/1.73m2 较基线改变值 单药单药 治 疗疗 F3， N=182，N=255 F4， N=66，N=80 研究人群：GLOBE研究中407例基线肝组织 学Ishak纤维 化分级F3的患者回顾性分析(总研究人群的30%) 基线线eGFR 为为5090 mL/min 的患者，eGFR 的改善在ADV+LdT 组组最为显为显 著 (每月+0.641 mL/min；P0.001) 大型回顾性研究显示： LdT+ADV可显著改善患者eGFR，明显优于其他NUCs Lee M, et al. J Viral Hepat. 2014 Dec;21(12):873-81. ADV+LdT (n=43) ADV+LAM (n=297) ADV+ETV (n=59) ETV (n=292) ADV (n=140) eGFR(CKD-EPI)变化值 (mL/min/1.73m2) 治疗时间 (月) 给药剂 量：ETV 1mg 、LdT 600mg、LAM 100mg 、ADV 10mg 联联合治疗疗 ADV+LdT vs 其他四组组 P0.001 联联合治疗疗 只有替比夫定在联合治疗方案中 提供长期治疗的肾脏安全性 无论论是ETV+ADV还还是LAM+ADV方案，均无法逆转转ADV导导致的eGFR下降情况 ；LdT+ADV方案，可逆转转ADV导导致的eGFR下降情况，最终eGFR与对照组相似 Qi X,et al.Medicine (Ba