《药物性肝损伤诊治指南》第一版解读课件

药物性肝损伤诊治指南药物性肝损伤诊治指南第一版解读第一版解读 全球首个关于全球首个关于DILIDILI的临床指南颁布的临床指南颁布 涉及DILI的风险因素 、诊断/鉴别诊断、再 激发、治疗等各方面 草药和膳食补充剂引 起的DILI 慢性肝病中的DILI问 题 中国首部中国首部DILIDILI临床诊治指南颁布临床诊治指南颁布 主要包括： 流行病学 肝脏对药物毒性的耐受、适 应与易感性 发病机制 病理 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望 20152015年年1010月月2525日北京正式发布日北京正式发布 指南适用范围：固有型和特异质型指南适用范围：固有型和特异质型DILIDILI 固有型固有型DILIDILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，具有可预测性，与药物剂量密切相关， 剂量越高越易导致肝损伤，潜伏期短，个体差异不剂量越高越易导致肝损伤，潜伏期短，个体差异不 显著显著 特异质型特异质型DILIDILI具有不可预测下，个体差异显著，与具有不可预测下，个体差异显著，与 药物剂量的关系相对不大，临床表现多样化。药物剂量的关系相对不大，临床表现多样化。 人群对药物的反应是不同的人群对药物的反应是不同的 (“耐受性”) - 个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化证据。未检测到损 伤。 (“适应性”) - 个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化证据，但继续用药生 化指标恢复正常。轻度 (短暂 X. Xiao RL Rubin, Toxicol. 2005 9.2%为药物诱导性自免肝 类似的临床、组织学特征 停用激素后的反应可帮助鉴别两者 Nitrofurantoin（呋喃妥英） Minocycline（ 二甲胺四环素） 何时进行肝脏活检何时进行肝脏活检 临床和实验室检查仍临床和实验室检查仍不能确诊不能确诊， 尤其尤其AIHAIH仍不能排除时仍不能排除时 停药后，生化指标仍停药后，生化指标仍持续上升持续上升或或 出现肝功能恶化的其他迹象出现肝功能恶化的其他迹象 停药停药1-31-3个月，生化指标个月，生化指标未降至未降至 峰值的峰值的50%50%或更低或更低 怀疑怀疑慢性慢性DILIDILI或伴其他或伴其他CLDCLD时时 长期使用某些可能导致肝纤维化长期使用某些可能导致肝纤维化 的药物，如甲氨蝶呤的药物，如甲氨蝶呤 DILIDILI诊断的基本策略诊断的基本策略 DILIDILI临床表型：涉及几乎所有肝损伤类型临床表型：涉及几乎所有肝损伤类型 基于基于详细病史详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的 排除性诊断，是目前排除性诊断，是目前DILIDILI诊断的基本策略诊断的基本策略 DILIDILI诊断流程诊断流程 DILIDILI临床分型临床分型 基于损伤靶细胞分型基于损伤靶细胞分型 肝细胞损伤型肝细胞损伤型 ALT3NALT3N或或R R值值=5=5 胆汁淤积型胆汁淤积型 ALP2NALP2N或或R R值值22 混合型混合型 R R值值=2-5=2-5 肝血管损伤型肝血管损伤型 如：肝窦阻塞综合征如：肝窦阻塞综合征/ /肝小静脉闭塞病等肝小静脉闭塞病等 R R值值= = ALT ALT最高实测值（首次）最高实测值（首次）/ /正常上限正常上限 ALP ALP最高实测值（首次）最高实测值（首次）/ /正常上限正常上限 不同药物可引起相同类型的肝损不同药物可引起相同类型的肝损 伤，同种药物在不同个体中也可伤，同种药物在不同个体中也可 能引起不同类型的肝损伤能引起不同类型的肝损伤 基于病程分型基于病程分型 急性急性DILIDILI 慢性慢性DILIDILI DILIDILI发生发生6 6个月后，血清个月后，血清ALTALT、ASTAST、ALPALP及及TBilTBil仍持续异常，或存在仍持续异常，或存在 门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据 DILIDILI严重程度严重程度 DILIDILI的严重程度的严重程度 关于诊断、鉴别诊断的推荐意见：关于诊断、鉴别诊断的推荐意见：1-51-5 治疗治疗 治疗基本原则治疗基本原则 及时及时停用停用可疑药物，尽量避免再次使用可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类可疑或同类药物药物 充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加 重的风险重的风险 根据根据DILIDILI的临床类型选用适当的药物治疗的临床类型选用适当的药物治疗 ALF/SALFALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植等重症患者必要时可考虑紧急肝移植 关于停药的推荐意见：关于停药的推荐意见：6-76-7 异甘草酸镁获批针对急性异甘草酸镁获批针对急性DILIDILI的适应症的适应症 全国30余家医院参与 的RCT研究 超过800余例DILI患者 生物样本的储存 全球首获DILI适应症的药 物，为DILI的干预性研究 做了有益的探索 IIIIII期研究设计期研究设计 采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。 合格受试者按3：1比例随机分入试验组和对照组，分别接受 试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。 根据II期研究结果，疗程为2周。 ALTALT、ASTAST下降中位数比较下降中位数比较 IU/L 两组ALT、AST（IU/L) 中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗宁 组，两组间比较（P0.0001） FAS（ALT） 试验组ALT中位数从治疗前 140.6(IU/L)下降到治疗终点时的 42.0(IU/L)，下降中位数为89.0(IU/L)。 对照组从治疗前的142.0(IU/L)下降到 治疗终点时的79.0(IU/L)，下降中位数为 54.0(IU/L)。 FAS（AST） 试验组AST的中位数从治疗前的100.0(IU/L)下降到治疗 终点时的26.0(IU/L)，下降中位数为69.0(IU/L)。 对照组从治疗前的108.1(IU/L)下降到治疗终点时的 40.0(IU/L)，下降中位数为45.0(IU/L)。 主要指标 关于药物和其他治疗的推荐意见：关于药物和其他治疗的推荐意见：8-128-12 预后预后 关于预后的推荐意见：关于预后的推荐意见：1313 HysHys法则核心内容：法则核心内容： 药物引起的肝损伤患者，如血清药物引起的肝损伤患者，如血清ALTALT或或ASTAST3 ULN3 ULN