多发性骨髓瘤治疗模式的思考课件

多发性骨髓瘤治疗模式的思考 内容目录 MM治疗目的、目标的改变 适合自体移植的MM患者的治疗 不适合自体移植的MM患者的治疗 老年患者可否移植的探讨 次要: DCEP巩固后的疗效, 干细胞移植后的结果, ORR, 安全性 病例: 482例患者入组; 未经过治疗的MM患者; 血清和尿中可检测到异常M蛋白; 年龄 65 岁 Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505 对2 微球蛋白和13号染色体异常进行分层分析 诱导 巩固 Arm A1: VAD Arm A2: VAD + DCEP 诱导 巩固 Arm B1: Vel/Dex Arm B2: Vel/Dex + DCEP 第一次 ASCT 如第一次ASCT后的疗效 VGPR33%36%0.47 *modified EBMT criteria VAD (A1+A2) n=219 Vel/Dex (B1+B2) n=223 P 值 CR 3% 10% 0.004 CR/nCR8%19%0.0004 VGPR19% 47% PR66%83%3.0mg/L / Del 13, VGPR 22% (n=65) 52% (n=63) 0.0003 Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505 2M 和 Del 13 对诱导治疗的影响 (VGPR) Vel/Dex vs VAD VAD n=185 (84%) Vel/Dex n=197 (88%) P value CR11%21%0.0051 CR/nCR28%40%0.01 VGPR52%72%PR94%95%NS VAD n=87 (47%) Vel/Dex n=55 (28%) CR/nCR9%7% VGPR24%36% Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505 第一次 ASCT后的疗效 第二次 ASCT后的疗效 VAD组52患者不需进行第二次ASCT,而 Vel/Dex组72患者不需 第二次移植，相差20个百分点 Vel/Dex vs VAD PFS OS （中位随访18个月） Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505 P=0.37P=0.45 事件数, n1年 PFS18月 PFS VAD3787.5%85.1% VEL/DEX2990.7%89.5% 死亡数, n1年 OS18月 OS VAD2791.7%89.3% VEL/DEX2195.3%92.4% Time in DaysTime in Days Vel/Dex组有更少的患者进行了第二次移植，而Vel/Dex和VAD两组 的生存情况类似，试验结果显示万珂联合方案诱导治疗提高了第一 次移植前后的疗效，部分地取代了第二次自体移植。 Vel/Dex vs VAD Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505 统计资料表明与VAD相比, Vel/Dex能够显著提高诱导反应率, Vel- Dex在所有预后因素组中疗效均优于VAD方案 DCEP方案巩固化疗并不能显著提高疗效 Vel/Dex 诱导治疗后反应比较好的病例在接受ASCT后显示出显著高 的缓解率 Vel/Dex组中超过96%的患者单用G-CSF动员,干细胞采集就能够达 到 2.106 CD34+/kg 与其它药物相比, Vel-Dex现已成为ASCT前的标准诱导治疗方案 总结 新药与自体移植的关系 新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次 移植（减少需要第二次移植的患者比例） 自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的 新药联合方案 有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导 、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈” 细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳 ，可首选万珂 VAD 3 月疗程 VAD输注 Thal + Dex 3 月 口服 Thal/Dex 随机分组 Cytoxan (4g/m2) + G-CSF PBSC 收集 MLP 200 mg/m2 + 自体 PBSC 移植 II-III 期 MM, 60% Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049s Tricot et al. ASH 2005, abstract # 423 Total Therapy 3：方案设计 THAL + DEX Monthly V-DT 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 第 3-4 年 第 2 年 月 V-DTPACE THAL + DEX THAL + DEX THAL + DEX V-DTPACE V-DTPACE V-DTPACE MEL 200 #1 MEL 200 #2 PBSC 第 1 年 THAL + DEX N=303 剂量和方案： V 万珂 1.0 mg/m2 第1, 4, 8, 11天 D DEX 40 mg 第1 4天 T THAL 200 mg 每天 4天 连续静脉输入: P 顺铂 10 mg/m2 A 阿霉素 10 mg/m2 C 环磷酰胺 400 mg/m2 E 依托泊苷 40 mg/m2 Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34 TT3 长期疗效结果 Barlogie B, et al. ASCO 2006, abstract # 7519 Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34 TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者 能够完成单次和双次移植 TT3：18个月时CR/nCR率高达80 2年EFS：TT3 vs. TT2+Thal = 84% vs. 77% 2年OS: TT3 vs. TT2+Thal = 87% vs. 83% 从TT1到TT3：新药序贯移植， 我们离“治愈”越来越近！ 0% 20% 40% 60% 80% 100% 05101520 Years from date of start of treatment TT2 TT1 50% 10-yr EFS w/ TT3 0% 20% 40% 60% 80% 100% 05101520 Years from date of first CR TT2 TT1 60% 10-yr CCR w/ TT3 10年CCR=治愈 TT3 TT3 Barlogie et al. ASCO 2008, abs # 8516 TT2+Thal TT2-Thal 新药与自体移植的关系 新药不用于替代第一次自体移植，可部分取代第二次 移植（减少需要第二次移植的患者比例） 自体移植前的诱导方案应选择可提高ASCT后疗效的 新药联合方案 有条件的患者，可仿照TT3研究，把新药应用于诱导 、巩固和维持阶段，以求达到“临床治愈” 细胞遗传学异常的高危患者，单纯自体移植疗效不佳 ，可首选万珂 Del13的患者接受自体移植疗效不佳 110例初次诊断的MM患者接受IFM94及IFM95 治疗方案，在 自体干细胞移植前均接受了4-5个疗程的VAD诱导 与没有Del13的初治患者相比，Del13的初治患者生存期显著缩 短，中位OS：65个月vs. 27个月 Facon, T et al. Blood 97:1566, 2001. 万珂可有效克服多种遗传学异常的高危因素 对疗效的不良影响 VD/VTD/VMP等多项试验的亚组分析显示，万珂 可有效克服Del13, t(4:14)等多种细胞遗传学异常 的高危因素对疗效的不良影响 美国Mayo Clinic中心推荐遗传学异常的高危患者 首选万珂联合方案治疗 不适合自体移植的MM患者的治疗 不适合自体移植的MM患者的治疗 经济条件好的患者，选用以万珂为基础的联合方 案（VMP/VMPT/VD/PAD/VTD/VRD/V-Cy- Dex/VDT-PACE/V-DECP/VATD） 经济条件不好的患者，选用以沙利度胺为基础的 联合方案（MPT/TD/TAD/T-VAD） 年老或易感染人群不宜用大剂量地塞米松，可减 低剂量或减少用药次数，或联合MP 细胞遗传学异常的高危患者、肾功能不全患者、 骨病明显患者首选万珂 III期VISTA临床研究的更新结果 来自2008 EHA会议 Jess F. San Miguel,1 Rudolf Schlag,2 Nuriet K. Khuageva,3 Meletios A. Dimopoulos,4 Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T. Petrucci,8 Antonio Palumbo,9 Olga S. Samoilova,10 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M. Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13 Bin Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C. Anderson,15 Dixie L. Esseltine,16 Kevin Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de Velde,18 Paul G. Richardson15 11Hospital Universitario Salamanca, CIC, IBMCC (USAL-CSIC), Spain; 2Praxisklinik Dr. Schlag, Wrzburg, Germany; 3SP Botkin Moscow City Clinical Hospital, Russian Federation; 4University of Athens School of Medicine, Greece; 5Rabin Medical Center, Petah-Tiqva, Israel; 6University of Mnster, Germany; 7University Hospital, Prague, Czech Republic; 8University La Sapienza, Rome, Italy; 9Universita di Torino, Italy; 10Nizhnii Novgorod Region Clinical Hospital, Russian Federation; 11Medical University of Lublin, Poland; 12St Petersburg Clinical Research Institute of Hematology 13Myeloma Study Group Belgian Hematological Society, Belgium; 14Peoples Hospital, Peking University, China; 15Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA; 16Millennium Pharmaceuticals, Inc, Cambridge, USA; 17Johnson 18Johnson 3年OS 率= 72% MP: 未达到中位OS(111人死亡); 3年OS率 = 59% HR = 0.644, p = 0.0032 VMP显示出不同亚组间 OS获益 对 VMP有利对MP有利 TFI 和TNT的关系 治疗时间段 无治疗间隔期（TFI） 至下次治疗时间（TNT） 下次治疗 uVMP组未达到TNT vs MP组20.8 月 (p=0.000009) VMP组患者接受二线治疗的风险 要低 48% 对于VMP 组vs MP组患者, 36% vs 52% 在第2年开始了二线治疗 uVMP组未达到 TFI vs MP组9.4 月 (p=0.0001) VMP MP VMP: 未达到 (73 事件) MP: 20.8 月 (127 事件) HR = 0.522, p = 0.000009 有风险患者数目 MP: 338 309 261 229 178 119 77 38 15 4 VMP: 344 311 285 266 209 142 89 50 26 2 VMP 对于有不良预后指标的患者仍然有效 TTPOS 年龄 75岁vs 65岁的MM患者，如果采用VAD的诱导方案， 然后是减低预处理剂量的序贯移植，并且移植后 无巩固和维持治疗，那么移植后的长期生存不如 用MPT进行长期治疗 VDD+序贯ASCT+LP的试验显示：新药联合方案 诱导减低预处理剂量的序贯移植巩固和维持 治疗的疗效值得期待 VDD+序贯ASCT+LP Palumbo et al. ASCO 2008 abstract #8518 病例：86 例初诊MM患者; 中位年龄67 (46-74)岁; 62%的患者有 Del13, 21%的患者有t(4;14) 方案：诱导治疗：21天/疗程, 4个疗程。VDD: 硼替佐米 1.3mg/m2 d1, 4, 8,11; 脂质体阿霉素 30mg/m2 d4; 地塞米松 40mg第1疗程的 第1-4, 8-11, 15-18天 (第2-4疗程仅第1-4天）应用 动员/ASCT: 环磷酰胺 (3g/m2), G-CSF动员, 干细胞采集, 序贯移 植(MEL100) 巩固治疗: LP: 来那度胺 25mg/天 d1-21; 强的松 50mg QOD， 28天/疗程, 4个疗程 维持治疗：来那度胺10mg/天，d1-21， 每28天一个周期 GIMEMA II期临床试验 : 对于老年初治MM应用VDD、 SCT, 及巩 固; 并治疗评价其安全性及疗效. Palumbo et al. ASCO 2008 abstract #8518 安全性: (N=86) 诱导化疗中常见的3-4级副作用: 血小板减少, 周围神 经