硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识课件_2

硝酸酯在心血管疾病中 规范化应用的专家共识 首都医科大学附属北京友谊医院心脏中心 沈潞华 硝酸酯类药物应用存在的问题 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774 适应证掌握不严格 用药方法不正确 剂型选择不合理 对耐药性重视程度不够 硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识 2010年9月24日发表于中华心血管病杂志 2010;38(9):770-774. 硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识 内容 硝酸酯的药理学特性 硝酸酯在心血管疾病中的应用建议 硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法 硝酸酯的不良反应 硝酸酯的禁忌证 硝酸酯类药物的历史 18461846 意大利的化学家Ascanio Sobrero 首先合成NTG 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 伦敦的William Murrell第一个用 NTG在临床治疗心绞痛 18671867 爱丁堡的T.Lander Brunton报告 亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用 18791879 第一个ISDN 在瑞典上市 19471947 第一个5-ISMN上市 19781978 才发现此类药物是通过释放 NO来介导药理学作用 19871987 硝酸盐药理学及临床实践应用历史 18751950 解除心绞痛 19501970 预防心绞痛发作 1970 心力衰竭，急性心肌梗死 1980 抑制血小板凝集 改善血液粘度 心肌缺血性代谢受损的正常化 1987 分子水平作用机制 EDRF=NO , 有机硝酸盐主要作用为通过 细胞内生物转化 硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体 有机硝酸盐R-O-NO2 NO R-S-N=O L-精氨酸 NO （内源性） NO受体 鸟苷酸 环化酶 GTP cGMP 与巯基-SH结合 血管平滑肌细胞内Ca2+ 内皮细胞 亚硝基硫醇 （外源性） 血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化 抑制抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出 硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO 硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管 （静脉）扩张， LVEDP 中剂量：大的传输动脉 扩张（心外膜下冠状A ） 大剂量：阻力小动脉扩 张 BP Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985 基线基线 Nitrate doseNitrate dose 硝酸酯发挥抗缺血作用的机制 舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量 （MVO2 ） 促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2） 改善大动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 Niemeyer M.G et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90 硝酸酯用于心脏病的治疗 扩张动脉扩张动脉 降低降低 动脉阻力动脉阻力 降低后负荷降低后负荷 降低降低 交感兴奋性交感兴奋性 降低心率降低心率 和心肌收缩力和心肌收缩力 减少心脏负荷减少心脏负荷 左心室右心室 舒张舒张 冠状动脉冠状动脉 改善改善 冠脉血供冠脉血供 扩张静脉扩张静脉 减少减少 静脉回流静脉回流 降低前负荷降低前负荷 降低氧耗量 1.静脉扩张 前负荷 心室壁张力 氧耗量 2.动脉扩张 后负荷 氧耗量 增加供氧 1.冠状动脉扩张 痉挛 病变血管扩张(偏心性) 侧支开放 血流阻力显著(1/d4) 2.静脉回流 LVEDP 心肌灌注压 (pp=ADPLVEDP) 硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油 （nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯 （isosorbide dinitrate, ISDN） 消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯 （isosorbide mononitrate, ISMN） 依姆多、 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁 、异乐定 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 终止缺血发作终止缺血发作 预防缺血发生预防缺血发生 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774 ISDN和5-ISMN的药代动力学区别 ISDN 5-ISMN 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高 剂 型 IV, SL, oral, SR, oral, SRoral, SR ointment, spray# # 美国只有口服及舌下含服剂型 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 5-ISMN不适合静脉用药 无肝脏首过效应，生 物利用度接近100% 口服起效明显快于注 射给药 起效、达峰和达稳态时间明 显延迟于同等剂量的口服制 剂 弹丸式静脉推注虽可明显加 快起效时间，但可造成血液 动力学的急剧变化和难以预 计的后期药物蓄积效应 5-ISMN5-ISMN用于口服用于口服5-ISMN5-ISMN用于静脉用于静脉 5-ISMN5-ISMN静脉剂型缺乏合理性静脉剂型缺乏合理性 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774 5-单硝:口服与静脉有相同的生物利用度, 静脉 4mg/h起效落后于一次性口服 10mg 246810121416 200 100 50 20 Concentration (ng ml-l) Time (h) Infusion oral infusion T. TAYLOR etal. Biopharmaceutics1:108892. GISSI-3. Lancet. 1994 May 7;343(8906):1115-22. ISIS-4 Collaborative Group. Lancet. 1995; 345: 669-85. Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited, Thus, nitrates remains a cornerstone of nitrates remains a cornerstone of therapytherapy for acute infarctionsfor acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - Richard L Mueller, M.D Cardiovascular Drug Therapy 慢性稳定性心绞痛的治疗 治疗的主要目的治疗的主要目的 预防心肌梗死和猝死，改善生存 减轻症状和缺血发作，改善生活质量 急性发作时急性发作时 首选硝酸甘油 长期抗缺血治疗时长期抗缺血治疗时 -受体阻滞剂 硝酸酯 钙通道阻滞剂 慢性稳定性心绞痛预防与治疗指南.中华心血管病杂志,2007,35(3):195-206 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识.中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774 硝酸酯平衡供氧需求，有效抗缺血 2 供给 2 静脉扩张 前负荷降低 冠脉灌注压增加 大冠状动脉扩张 血液向缺血区域分布改善 动脉扩张 后负荷降低 心脏做功量减低 2 2 需求 Anderson JL, et al. Circulation, 2007, 116: e148-e304. 硝酸酯类在减少心肌氧需求的同时又可增加心肌供氧硝酸酯类在减少心肌氧需求的同时又可增加心肌供氧 -受体阻滞剂与硝酸酯类 联合抗缺血治疗 硝酸酯类的副作用：硝酸酯类的副作用： 增加交感紧张度 引起反射性心动过 - -受体阻滞剂的副作用受体阻滞剂的副作用： 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 心肌需氧量增加 - -受体阻滞剂可以抵消受体阻滞剂可以抵消 硝酸酯类可以中和 两者相互取长补短，相得益彰 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774 一天一次长效5-ISMN（依姆多）和 -受体阻滞剂合用增强临床疗效 Uusitalo Drugs. 1987;33 Suppl 4:111-7 长效5-ISMN （依姆多）+ -阻滞剂 安慰剂+ -阻滞剂 p 110次/分 青光眼 肺心病合并动脉低氧血症 重度贫血 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774 总结 目前国内硝酸酯的应用仍存在适应证掌握不严格、用药 方法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性不够重视等 问题，需要规范 长期使用必须采用偏心给药的方法，保证提供每天8-12h