受体阻滞剂治疗心血管疾病的现代观念课件

受体阻滞剂治疗心血管疾 病的现代观点 肾上腺素能受体 1:心脏-产生变力性和变 时性作用 2:支气管.内脏血管床.子宫 .胰岛细胞 周围血管壁 1:突触后和血管壁1,产生 血管收缩 2 :突触前2受体 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 器官主要受体生理学效应 心肌1 2刺激收缩，加快心率 支气管平滑肌2支气管扩张 血管平滑肌1血管收缩 2血管收缩 2血管扩张 1血管扩张（冠状动脉） 生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收缩 2平滑肌松弛 血小板2聚集 脂肪组织2抑制脂肪分解 2 1刺激脂肪分解 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 器官主要受体生理学效应 骨骼肌2糖原分解 肝1糖原分解 2糖原分解，糖原生成 胰 2 抑制胰岛素释放 2刺激胰岛素释放 肾 1肾素释放 眼2增加眼内压 交感神经末稍2抑制去甲肾上腺素释放 1 2刺激去甲肾上腺素释放 一. 受体阻滞剂的药效学 1.选择性 指其选择性阻滞肾上腺素能受体 的能力 非选择性 普萘洛尔(心得安） 3:1 选择性 美托洛尔(倍他乐克) 75:1 阿替洛尔(氨酰心安) 75:1 赛利洛尔 70:1 比索洛尔(康可) 120:1 萘比洛尔 300:1 二.受体阻滞剂分类 一.非选择性受体阻滞剂 普萘洛尔.索他洛尔.塞吗洛尔.纳多 洛尔 1. 禁用于支气管哮喘,周围血管病 2. 长期服用:TG . LDL . HDL 3. 糖尿病: -与胰岛素合用,易发生低血糖； -掩盖低血糖症状; -使低血糖恢复延迟 二.选择性心脏1受体阻滞剂 阿替洛尔.美托洛尔.比索 洛尔.赛利洛尔.萘必洛尔 1.主要阻滞心脏1受体 2.可慎用于支气管哮喘,周 围血管病 3.对血脂,血糖影响小 是目前广泛应用的一种 阻滞剂 阿替洛尔.美托洛尔和比索洛尔 阿替洛尔 美托洛尔 比索洛尔 药物特性 水溶性 脂溶性 水脂双溶性 排泄途径 肾 肝 肝 肾 血浆半衰期 5-6h 3-4h 10-12h 有效时间 10 -14 10-20h 22-24h 三.具有扩血管作用的阻滞剂 同时阻滞1受体:阿罗洛尔( 阿尔吗尔) 卡维地洛( 金洛) 同时激动2受体:赛利洛尔. 地来洛尔 同时直接扩张血管:布新多洛 .萘比洛尔 四.具有抗心律失常作用的阻滞剂 索他洛尔(施太可): 1. 非选择性阻滞作用(是心得安的1/3) 2. 类抗心律失常作用 冠心病患者神经内分泌激活 N 硝酸酯类 D 冠脉扩张剂 冠心病 心肌缺血交感兴奋 儿茶酚胺 （肾上腺素）浓度 心率 心收缩力 冠脉狭窄 高血压 糖尿病 高血脂 吸烟 动脉 粥样硬化 阻滞剂 Ca 恶性循环 Ca N D CaN 恶性循环理论 1-阻滞剂的作用机制 降低交感神经张力 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 降低心率（55 to 60 beats/minute) 降低心肌收缩力 降低血压 减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩 小梗死面积 抑制RAS活性 减少心律失常（包括复杂室性心律失常） 提高心室颤动阈值 高血压伴心率增快者 冠心病（心绞痛、心肌梗死、二级预防） 慢性稳定性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性） 主动脉夹层 围术期高血压 社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者 肥厚型心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、 高原病） 原发性震颤 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mmHg） 偏头痛：缓解率高达60-80% 1-阻滞剂的最佳适应症 Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2001, 10:366-386 应用应用 1- -阻滞的注意要点阻滞的注意要点 心率是公认的 1- -阻滞的指标，阻滞的指标，清晨静息心率 5560 bpm（房颤时的心室率大概要比窦律时相应 心率高 10%-20%） 起始剂量为常规剂量的1/3-1/2，每5天上调剂 量一次, 心率达标后长期维持 长期用药后撤药（特别是CHD者）：每次减全量 的1/3-1/2，每周减量一次,减至常规剂量的1/4时至 少维持7天 口服后收缩压迅速降低（几小时几天），舒张压 降低较晚出现，约 23 周后取得全部降压效果 -受体阻滞剂单药治疗的降压有效率与利尿剂、 血管紧张素转换酶抑制剂相似 -阻滞剂的降压作用通常没有“逃逸现象” -RB治疗心血管疾病的现代观点 -RB的相关基础研究 静息心率增快的危害 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究缺血总负荷比索洛尔研究 -RB治疗心力衰竭 总 结 静息心率升高与高血压持续进展、心 血管发病率和死亡率升高密切相关 。 Paolo Palatini,etc Hypertension November 1997 1267-1273 Rule of thumb: 3 beats less per minute Prolongs life by 3 years （心跳慢3次，寿命多3年） 关于心率的快与慢 Life Expectancy and Heart Rate Levine et al (1997) 10001000 500500 300300 100100 5050 2020 5 5 10101515202025253030 ManMan WhaleWhale HorseHorse ElephantElephant LionLion DogDog CatCat AssAss GiraffeGiraffe MonkeyMonkey TigerTiger MarmotMarmot RatRat MouseMouse HamsterHamster Heart rate (beats/min) Life expectancy (years) 353540408080100100 Palatini P. Heart Rate: A Major cardiovascular risk factors P61 C 2000 Centro scientfia editore. Italy. 受体阻滞剂控制心率最有效 药物类别对心率的影响 受体阻滞剂受体阻滞剂 利尿剂= 血管扩张剂 二氢砒啶类CCB= ACE抑制剂= AT1受体结抗剂= Wikstrand J et al.JAMA 1998;259:1976-1982 MAPHYMAPHY研究：研究： 美托洛尔美托洛尔显著降低高血压患者心血管事件显著降低高血压患者心血管事件 基线 最后一次随访 美托洛尔 (n=1609) (平均剂量174mg/天) 利尿剂 (n=1625) 100 78.2 64.1 77.3 74.1 80 60 40 20 0 P 50% 一天一次给药, 真正持续24小时的降压作用 给药后24小时仍保持50%以上的最大降压效应 24小时内降压稳定,有效防止靶器官损害 有效防止清晨血压突然升高而导致猝死、 脑卒中、和心脏病发作 对患者血生化无不良影响 价格合理 BisoDIASEndgltig33 降压效果持续性指标之一 用药后的时间 药 物 安慰剂效果（3 ） Peak（P）效果 123 9 Trough（T）效果 (下次服药时) 734 TP比49 44.4 安慰剂 血 压 下 降 程 度 什么是T/P比值？ 比索洛尔：一日一次可24小时平稳降压 血压（mmHg) 比索洛尔与安慰剂治疗24小时动态血压监测（ABPM） Keim HJ. Therapiewoche 1988; 47:35073513 康可510mg/日,一日一次, 有效降低收缩压、舒张压、平均血压及心率。 血压的昼夜节律维持在较低的水平。 白天活动血压较夜间休息血压降低更明显 有效减少了晨间血压高峰的发生频率 BisoDIASEndgltig35 v血药浓度平稳、波动小 在有效治疗阈范围内 保持理想的选择性 1-阻滞效应 v 降压 T:P ratio 89% v 药后18h24h 的1阻滞作用强 有利于控制血压晨峰 v 给药次数 ，改善病人的依从性 v 不良反应 对糖代谢影响更小 对气道阻力干扰更低 中枢不良反应更少 疲劳感显著降低 Betaloc ZOK 疗效特点 v 年轻高血压伴高动力状态、心率快者 v老年高血压高肾素型或肾上腺素能和AII缩血管反应 强烈者 v围手术期高血压、血压波动大、运动性高血压者， 阻滞剂有良好的降压和缓解症状的效果 v无并发症的老年高血压患者，-阻滞剂不是首选 v长期使用受体阻滞剂，不能突然停药，只能减量 ，逐渐撤药 个体化原则 v受体阻滞剂个体间差异很大，临床上应强调遵 循个体化原则 v静息心率（早晨醒后10分钟测心率）达60次/分 左右时，提示交感神经系统兴奋性控制得最合适 ，此时1受体阻滞剂的用量即目标剂量 阻滞剂是联合用药的重要组成部分 v阻滞剂与ACEI、ARB、利尿剂CCB都能起协同作用 v单药初始剂量约30%40%的患者即可控制血压；为达 目标血压，60%70%的患者须联合用药 v二药联用：与CCB、ACEI联合是常用的选择 v三药联用：阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂 v四药联用：阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂+CCB -RB治疗心血管疾病的现代观点 -RB的相关基础研究 静息心率增快的危害 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 -RB治疗高血压的优势 RB治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究缺血总负荷比索洛尔研究 -RB治疗心力衰竭 总 结 糖尿病合并高血压发病率: 40-50% 75岁发病率: 60% 存在广泛肾损害的高发病率: 100% II型糖尿病患者原发性高血压的发病率增高2-3倍（46% ） 糖尿病和高血压都是冠心病的重要危险因素 糖尿病患者死亡的主要原因是心血管疾病（2/3） 高血压和糖尿病致命的联合 严格血压控制对糖尿病高血压患者预后的 影响 (UKPDS) UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 703-713 不严格血压控制 严格血压控制 Years from randomisation P=0.0046 0 0 10 20 30 40 50 369 发生事件的患者* (%) *心肌梗死, 心力衰竭, 心绞痛, 猝死, 脑卒中, 截肢, 视网膜激光凝固, 肾功能衰竭, 玻璃体出血 严格控制血压与较不严格控制血压 终点危险 终 点降低（）P值 糖尿病相关临床终点240.0046 糖尿病相关死亡320.019 全因死亡率180.17 大血管疾病340.019 脑卒中440.013 心肌梗死210.13 外周血管疾病490.17 微血管终点(肾和视网膜病变)370.0092 单一临床终点 心力衰竭560.0043 视网膜激光凝固350.023 视力减退470.0036 阿替洛尔与卡托普利: 2型糖尿病的微血管*1和大血管*2并发症 UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 713-720 0 10 20 30 40 50 0369 发生事件的患者数 (%) 随机化后的年数 ACE-抑制剂 (n=400) 阻滞剂 (n=358) 不严格控制血压 (n=390) ACE-抑制剂 比 阻滞剂 p=0.43 不严格 比 严格控制 p=0.0046 *1 肾衰竭或死亡, 玻璃体出血或激光凝固 *2 心肌梗死, 脑卒中, 截肢或外周血管疾病 UK Prospective Diabetes Study 来自UKPDS的结论 2型糖尿病治疗中优先考虑血压的控制 严格抗高血压治疗明显降低死亡和糖尿 病并发症的危险 选择性1阻滞至少和ACE抑制同样有效 严格血压控制策略在临床和经济上都是 合理的 -阻滞剂长期降压治疗对死亡率的影响 糖尿病患者vs非糖尿病患者 研究例数药物 非糖尿病患者糖尿病患者 安慰剂-阻滞剂安慰剂-阻滞剂 Gunderson1884噻吗洛尔138 (15.5)92 (10.3)14 (30.5)6 (11.3) BHAT3837普萘洛尔155 (9.2)116 (6.9)33 (14.4)22 (9.3) Kjekshus1670普萘洛尔103 (12.8)42 (6.5)33 (23.4)13 (10.2) 合计7391396 (11.7)250 (7.8)80 (19.2)41 (9.9) -阻滞剂降低死亡率33%48% -RB治疗心血管疾病的现代观点 -RB的相关基础研究 静息心率增快的危害 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究缺血总负荷比索洛尔研究 -RB治疗心力衰竭 总 结 RB在慢性稳定性心绞痛治疗的地位 2006年美国内科医师学会（ACP）指南 阻滞剂应用于梗死后患者的二级预防可减少心 脏事件，用于高血压患者时可降低死亡率和并发 症率 有症状的慢性稳定性心绞痛患者应使用阻滞剂 来预防心梗或死亡并减轻症状：包括无/有心梗史 的患者，强烈建议用于稳定性心绞痛的初始治疗 无症状的慢性稳定性心绞痛患者，如果有心梗史 ，应使用阻滞剂来预防心梗或死亡 -阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病： 2004 ESC 专家 适应证推荐级别证据水平 有心肌梗死病史 提高生存率IA 预防再次心肌梗死IA 预防和控制心肌缺血IA 无心肌梗死病史 提高生存率IC 预防心肌梗死IB 预防和控制心肌缺血IA 阻滞剂在慢性稳定性心绞痛治疗的地位 2005年中国高血压防治指南： 冠心病患者的降压治疗: 稳定性心绞痛患者降压治疗首选阻滞剂 急性冠脉综合征时应使用阻滞剂 心梗后患者应使用阻滞剂 AMI后长期使用-阻滞剂的效益 总死亡率绝对危险显著降低（p0.24s、中度心力衰竭的患者 v上述患者使用阻滞剂时需加强监测，避免发生 不良反应 v大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的阻滞剂 静脉受体阻滞剂治疗 指征： v急性心肌梗死后12小时内，无阻滞剂禁忌 证，不论是否溶栓或直接PTCA v非ST段抬高的心肌梗死、非Q波心梗(IIa) v不稳定性心绞痛 尤其适用于： v急性心梗后早期给药，2-4小时内最好 v窦性心动过速、高血压、高动力状态 (Hyperdynamic Status) v反复缺血疼痛、心肌酶显著 v急性心梗合并心房颤动伴快速心室率 用法： v美托洛尔注射液 5mg，静脉缓慢注射(2-3)， 2-5 后重复，共3次，总剂量15mg v每次注射后测心率、血压 v如心率、血压，停用 v15 后口服，50mg q6h2天 ，然后100 mg bid CCS-2研究： 中西方人群对倍他乐克无种族差异 CCS-2研究： 中西方人群对倍他乐克无种族差异 顺应性* 美托洛尔 安慰剂 差异 三支静脉完成率 MIAMI 94.8% 98.4% -3.6% CCS-2 93.9 97.7% -3.8% 口服药物完成率 MIAMI 84.7% 86.2% -1.5% CCS-2 89.2% 92.3% -3.1% * 根据MIAMI 排除标准: Killip III, SBP 0.05 高度 (II-II/III) 208(0.9%) 233(1.0%) 0.05 合计 370(1.6%) 357(1.6%) 0.05 作用机制 v降低心肌氧耗：心率，心肌收缩力，血压 v增加冠脉血流灌注：心率，冠脉舒张充盈时间延长 v增加心内膜下缺血心肌血流再分布：心外膜心内膜 分流 (Cir. 1971) v改善心肌能量代谢：脂肪分解 ，游离脂肪酸 v抗心律失常作用：室颤阈 v降低动脉粥样斑块破裂危险 (AJC, 1990) v降低心室破裂的发生(ISIS-I) v其它：微血管损伤，稳定溶酶体膜，血小板聚集 -RB治疗心血管疾病的现代观点 -RB的相关基础研究 静息心率增快的危害 -RB治疗高血压 -RB治疗高血压临床研究 比索洛尔治疗高血压的优势 比索洛尔治疗高血压合并糖尿病 -RB治疗冠心病 -RB治疗冠心病的优势 缺血总负荷比索洛尔研究缺血总负荷比索洛尔研究 -RB治疗心力衰竭 总 结 CIBIS II (1998) 比索洛尔用于2647例心功III、IV级的慢性心衰患 者 1.25mg 10mg qd 各种原因死亡率 34(P=0.000055) 猝死率 44(P=0.0011) 所有原因住院率 20%(0.0001) 因心衰恶化住院率 36%(P=0.01) 因观察到总死亡率下降的显著性差异而提前 结束试验。 MERIT-HF试验(1998) 14个国家,3991例,LVEF0.40，标准治疗基 础上加用倍他乐克缓释剂治疗(12.5mg qd 200mg qd)。 结果显示：总死亡率 34% 猝死发生率41% 心衰恶化死亡49% 由于良好的结果提前终止试验。 CORPERNICUS(2000年)研究 入选的2289名均为NYHA IV级的患者， 随访29月，因卡维地洛显著降低死亡率35 (p0.0002)而提前结束。 阻滞剂治疗CHF ESC 2004 专家共识 适应症推荐强度 证据水平 所有稳定的有症状的心衰患者和LVEF下 降心功能-级（以延长生命） A 心梗后LVEF下降但无症状A 无心梗史， LVEF下降但无症状B 慢性心衰维持收缩功能（以降低心率）aC AMI后急性代偿性心力衰竭aB 慢性心衰急性失代偿后处于稳定状态的 患者（一般4d后） A 1. 所有的慢性收缩性心衰，NYHA II、III 级患者，LVEF40，病情稳定，均需尽 早应用 阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受 。 2. 症状改善常在治疗23个月后出现；即 使症状不改善，亦能防止疾病的进展；副 作用常发生在治疗的早期，一般不妨碍长 期用药，应避免突然撤药 3 . 必须小量开始，如能耐受，可每隔24周将剂 量加倍。治疗宜个体化，以达最大耐受量 4. 阻滞剂不能应用于“ 抢救”急性心衰患者 5. NYHA IV级心衰患者需待病情稳定（4天内未 静脉用药；已无液体潴留并体重衡定），在严 密监护用药 6. 应在ACEI、和利尿剂基础上加用阻滞剂， 地高辛也可合用 剂量:以小剂量开始 v v 缓慢增加剂量，剂量加倍间期不少于2周。必须 缓慢递增，逐渐达目标剂量(大型临床试验的剂 量)或能耐受的最大耐受量（个体化） 开始剂量（mg）目标剂量（mg） 比索洛尔1.25 qd10.0 qd 卡维地洛3.125 bid10-20 bid 美托洛尔缓释片12.5