慢性淋巴细胞白血病的诊断预后与治疗 马军课件

慢性淋巴细胞白血病的 诊断、预后与治疗 哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军 慢性淋巴细胞白血病 CLL诊断 CLL预后 CLL治疗 慢性淋巴细胞白血病：诊断 定义：具有特定免疫表型的成熟表 型淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴 结及其他淋巴组织进行性积聚的一 种克隆性B淋巴增殖性疾病。 B淋巴细胞5109/L, 3月。 Hallek M, et al. Blood, 2008, 111: 5446 lambda 成熟表型 形态学： 小成熟淋巴细胞 CLL/PL：幼淋10%, 12m Montserrat Br J Hematol 62:567, 1986 b2-MG正常 22:439,1996 Hallek M Leuk Lymph sCD23正常 特殊的遗传学异常 单纯13q- CD38 阴性 IgVH基因突变 Hamblin Blood 94:1848, 1999 ZAP-70阴性 Crespo NEJM 348:1764, 2003 淋巴细胞倍增时间 20%) CLL治疗策略 v.1. 2010 NCCN 肿瘤抑制基因 p53 人类p53基因定位于l7号染色体短臂，含有 11个外显子，主要作用是诱导凋亡、抑制恶 性增殖 p53基因突变/失活可见于50%的人类肿瘤 集合多数信号通路控制细胞的生存和死亡 了解p53基因的功能和调节对于掌握肿瘤生 物学特性、探索新的治疗策略具有重要的意 义 6574 岁 SEER Cancer Statistics Review 19752007. 75岁 CLL主要发生于老年人群 20032007年， 65岁人群中CLL发病率为23.9/10万 美国CLL初诊时的年龄分布(20032007) 064 岁 31% 42% 27% Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:49 具有较少伴发疾病具有较多伴发疾病 46% 43% 大多数患者具有伴发疾病 Mayo Clinic自1995年的CLL资料 无伴发疾病 11% IWCLL的CLL治疗指征（初治/复治） 至少应该满足以下一个条件： （1）进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和/或血小板减少进展或恶化。 （2）巨脾（如左肋缘下6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。 （3）巨块型淋巴结肿大(如最长直径10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。 （4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或LDT6个月。 （5）自身免疫性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。 （6）至少存在下列一种疾病相关症状： （a）在以前6月内无明显原因的体重下降10%。 （b）严重疲乏如ECOG PS2；不能工作或不能进行常规活动。 （c）无其他感染证据，发热38.0，2周。 （d）无感染证据，夜间盗汗1个月 Hallek M, et al.Blood,2008,111:5446 淋巴细胞绝对数（ALC）不是治疗指证！ ALC250109/L开始治疗？ 1. Hallek M,et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood,2008,111:5446. 2. Gribben JG. How I treat CLL up front. Blood,2010,115:187. 3. v.1 2010 NCCN 4. Kaufman M,et al. Diagnosing and treating chronic lymphocytic leukemia in 2009. Oncology,2009,23:1 避免过度治疗！ CLL治疗策略 1. 无del(17p) CLL治疗策略 2. del(17p) (20%) CLL治疗策略 v.1. 2010 NCCN CLL的一线治疗 治疗方案病例数 CR (%)PR (%)PFS (月)MS (月) 欧洲协作 组 Flud CAP 52 48 23 17 48 43 未达到 208 天 未达到 1580 天 美国 InterGro up Flud CLB Flud/CLB 170 181 123 20 4 20 44 33 41 25 14 NR 66 56 55 法国协作 组 Flud CAP CHOP 341 240 357 40 15 30 31 43 42 32 28 29 69 70 67 英国 LRF CLL4研究 Flud CLB 181 366 15 7 65 65 5年 10% 5年 10% 52 59 氟达拉滨 vs 烷化剂治疗CLL的期临床试验 氟达拉滨 (F) 苯达莫司汀vs 瘤可宁 Knauf WU,et al. J Clin Oncol,2009,27:4378 FC vc F治疗CLL的期临床试验 治疗方案病例数 CR (%) PR (%) PFSOS 德国CLL 研 究组 英国LRF CLL4试验 美国 InterGroup 试验 E2997 Flud FC Flud FC Flud FC 164 164 181 182 137 141 7 24 15 38 4.8 23.4 76 70 65 57 54.6 50.4 中位 20月 中位 48月 5年 10% 5年 36% 中位19.2月 中位31.6月 3年80.7% 3年80.3% 5年 59% 5年 54% 2年 80% 2年 79% 氟达拉滨+环磷酰胺(FC) FC vs F在非高危CLL可改善OS ( GCLLSG CLL4 ) FC median OS n.r. F median OS 84.6 Months P=0.02 NR 84.6月 PFS FR F FR OS F FR (CALGB9712) vs F (CALGB9011) Byrd JC, et al.Blood,2005,105:49 ORRCRPR FR FR 90% 77% 47% 28% 43% 49% 氟达拉滨+美罗华(FR) 59% 54% 77% F：77 F+Pred：113 FC：107 FM：33 FCR：300 F vs FC/M vs FCR方案与生存 (OS) (MD Anderson Cancer Center) Tam CS,et al. Blood,2008,112:975 氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华(FCR) OR 95% CR 72% Patients (%) 12 MabThera-FC 45 60 40 20 100 50 FC p 20%) CLL治疗策略 v.1. 2010 NCCN 无del(17p) CLL治疗策略 (按先后顺序选择治疗方案) v.1. 2010 NCCN 虚弱患者，严重合并症 （不能耐受嘌呤类似物） 瘤可宁泼尼松 美罗华（单用） 冲击剂量皮质类固醇 瘤可宁泼尼松 苯达莫司汀 烷化剂为基础的化疗 CVP（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松） 美罗华(RTX) 阿仑单抗 美罗华(RTX) 氟达拉滨美罗华(RTX) 年龄3年 重复一线治疗 短期反应2年，年龄70岁 化学免疫治疗 减量FCR 减量PCR 苯达莫司汀美罗华(RTX) HDMP+美罗华(RTX) 瘤可宁泼尼松 Ofatumumab 剂量密集美罗华(RTX) 短期反应2年，年龄70岁或超过70岁但无严重合并症 化学免疫治疗 FCR（氟达拉滨，环磷酰胺，美罗华） PCR（喷司他叮，环磷酰胺，美罗华） 苯达莫司汀美罗华(RTX) 氟达拉滨+阿仑单抗 CHOP+美罗华(RTX) HyperCVAD+美罗华(RTX) EPOCH+美罗华(RTX) OFAR Ofatumumab 阿仑单抗+美罗华(RTX) v.1. 2010 NCCN del(17p) 难治/复发CLL的治疗策略 (按先后顺序选择治疗方案) v.1. 2010 NCCN CHOP+美罗华（RTX） CFAR（CTX、氟达拉滨、阿仑单抗、RTX） HyperCVAD+美罗华（RTX） OFAR Ofatumumab 阿仑单抗+美罗华（RTX） 大剂量地塞米松 苯达莫司汀（Bendamustine） 一线、二线治疗建议 Foon KA,Hallek MJ. Leukemia,2010,24:500 Gribben JG. Blood,2010,115:187 How I treat CLL Diagnosis Symptomatic Good performance status? Yes P53 del/mutation? Yes Alemtuzumab RIC allo-SCT No Clinical trial or R-FC Asymptomatic Watch and wait No Chlorambucil or clinical trail How I treat AIHA in CLL symptomatic CLL? Yes R-Fc Rituximab 375 mg/m2